胡丹教授柳叶刀子刊发文,将PRKAG2心

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PRKAG2心脏综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，主要特点为心肌糖原贮积、心肌肥厚、心室预激等，患者具有较高的心律失常和心源性猝死风险。近日，医院心内科胡丹教授等在柳叶刀子刊Ebiomedicine上发表了一篇PRKAG2心脏综合征相关的文章，将该疾病的全世界家系增加了15%左右。医脉通特邀胡教授就PRKAG2心脏综合征的发病机制、早期识别及处理等进行了介绍。

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。医脉通：据了解，最近您在柳叶刀子刊（Ebiomedicine）发表了一篇关于腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）相关性心脏糖原贮积病（PRKAG2心脏综合征）突变的研究，将该疾病的全世界家系增加了15%左右，意义重大，请您简单介绍一下？

胡丹教授：这项国际性研究对名肥厚型心肌病（HCM）患者进行二代基因测序，发现了12个PRKAG2心脏综合征家族，5个不同的变异；在其中的4个家系中发现了从未报道过的新型变异。25例携带者的临床外显率为.0%，有22名家庭成员死于心源性猝死或心力衰竭。所有先证者均出现心动过缓（最低心率36.3±9.8bpm）和心传导缺陷，33%有房颤/阵发性室上性心动过速（PSVT）的证据，67%有心室预激。一些携带者表现为心尖肥大、高血压、高脂血症、高血糖和肾功能不全。

组织学研究显示，KE突变导致心脏组织AMPK活性和主要心脏通道减少。计算机模型分析表明，KE突变破坏了连接AMPKβ和γ亚基的盐桥；RQ/RP突变降低了ATP的亲和力；TN和HD突变改变了H和R基团的定向，从而改变核苷酸的结合力；NI和LS突变可导致Bateman阈的结构不稳定，进而破坏分子内调节功能。这篇文章显著增加了全世界PRKAG2心脏综合征的先证者、携带者和突变的总数量；首次描述了PRKAG2心脏综合征患者的心尖型肥大和严重肾脏损伤的证据；应用热力学能量改变（熵传递分析）的研究显示CBS域和催化域之间的沟通途径也是首创研究。这项研究不仅有望为PRKAG2心脏综合征寻找特定的治疗方法，而且有助于更广泛地了解细胞能量感应器以及治疗代谢和心脏疾病的潜在靶点。医脉通：请您简单介绍一下PRKAG2心脏综合征的发病机制？

胡丹教授：此类疾病临床特征之间的关联早在20世纪下半叶就已被几项研究所确认。在年PRKAG2综合征被定位到7q36，年我们的共同作者Gollob等在新英格兰医学杂志上确认了相关基因。这种疾病主要是由于编码人类的AMPKγ2亚基的PRKAG2基因的突变所导致，是一种罕见的早发常染色体显性遗传性疾病，新生的自发突变也有报道。通过对受影响患者的心肌组织、表达突变型的转基因小鼠和干细胞模型的组织学研究，证实了糖原的蓄积以及其在细胞生长中的广泛影响，是这种心脏综合征的病理基础。

医脉通：PRKAG2心脏综合征是一种极为罕见的遗传相关的疾病，且有心律失常和心源性猝死高风险。那么，PRKAG2突变者有哪些特征，该如何进行早期筛查和识别？

胡丹教授：典型的PRKAG2心脏综合征通常在30岁前发作，有一个四联症的表现，包括家族性心室预激（WPW）、传导系统障碍和类似HCM的心脏肥大、以及室上心律失常（房性心动过速或房颤）。它可伴有心源性猝死和慢性心功能不全。但并不是每位患者都会表现出这几种表型；即使在同一家系中，不同突变携带者的表现也可能不一样。

长期的动态心电图监测和运动负荷测试对那些有晕厥、心悸或有猝死家族史的患者是非常有用的检测手段。它是心肌病拟表型中较常见的一种，也是遗传性WPW综合症中最常见的类型。超声和CMR是鉴定心脏肥厚的金标准。高血压，高血脂，代谢障碍，肾功能不全等心外症状也可帮助诊断。当然也需要与HCM，Danon病，Anderson-Fabry病，Pompe病等进行鉴别。若存在常染色体显性遗传的HCM与WPW综合征/进行性传导障碍共存，且心肌纤维突变检测呈阴性时，都应怀疑是PRKAG2心脏综合征。有针对性的家庭筛查以及在适当情况下的基因检测是诊断的有用手段，它通常也会对遗传咨询产生影响。一旦发现可疑患者，应及早进行基因检测。应评估的个体危险因素包括：猝死家族史、疑似心律失常起源的晕厥、心脏肥大程度、非持续性室性心动过速、或特殊CMR模式。如果在临床上适用，电生理检查可用于辅助诊断和治疗。它可能对风险分层有潜在的作用，可确认预激伴室上速和房室传导缺陷的具体情况。医脉通：PRKAG2心脏综合征患者的猝死风险较高，识别后该如何处理？

胡丹教授：应根据此类患者的临床特点和具体情况采用针对性的精准治疗策略。目前并没有明确的指南指导PRKAG2心脏综合征的治疗，但临床医生可以参考年ESC制定的HCM诊断和治疗指南。对于有室上性心律失常或室性心律失常的患者，应启动标准的抗心律失常治疗。鉴于PRKAG2综合征众多危及生命的后果，必须迅速处理其并发症。对于有心源性晕厥或变时功能不全症状的患者，建议采用起搏器植入。大部分患者在40岁之前就需要起搏器植入来治疗传导障碍。有心源性猝死高风险的患者需要考虑植入ICD。由于事件较少且缺乏随访，室性心律失常的危险分层仍是一个挑战。目前尚不清楚哪些患者可在ICD的一级预防中获益。心脏移植适用于晚期心衰患者。

在文章中有一位来自武汉的患者，15岁发病，19岁时被纳入本研究。在研究中，我们对他进行了基因检测发现了突变。后续研究显示此突变恶性度非常高。之后我们打破常规，建议他及时进行心脏移植。不久后患者因为感染肺炎后出现了心衰。但幸运的是，我们的精准医疗策略为他争取到了宝贵的时间，他成为了中国第一个接受心脏移植的PRKAG2患者，其心脏是目前报道的最大的PRKAG2患者的心脏（g）。在23岁这年，他终于上了大学。文中还有三例中国患者，即使在先证者已经明确诊断的情况下，由于各种原因仍然拒绝基因检测，也没有接受相应的治疗，最后由于出现心衰而死亡。目前，已报道的PRKAG2综合征患者的猝死率在全世界不超过10%，但我们的家系中猝死率远远高于这个比例。遗憾的是在这些人中，大部分也没有经过基因检测确诊，丧失了诊断和治疗的宝贵时机。这些现实提示我们及时基因检测和针对性的治疗在这类遗传性疾病中的重要性。此外，应用CRISPR/CAS9技术对PRKAG2心脏综合征的转基因小鼠和干细胞模型的基因缺陷进行修正，提示可恢复正常的心脏功能。但目前这种针对性的基因治疗还无法直接用于人类。胡丹教授致谢

这项研究历时8年，经历了很多柳暗花明的曲折，但整个过程离不开同行的鼎力帮助。我非常感谢英国伦敦大学PerryM.Elliott教授、加拿大多伦多大学MichaelH.Gollob教授、美国LIMR的HectorBarajas-Martinez教授和CharlesAntzelevitch教授、美国马里兰大学DanielBarr教授、医院的NormaBalderrabano-Saucedo主任以及他们的学生们。

在国内，除了医院的支持，医院干细胞中心的胡东教授和心内科朱峰教授，医院心内科吴书林主任、薛玉梅主任、刘洋医生，医院超声科刘丽文主任、王博医生，武汉大学生科院宋保亮院长等也给了我们莫大的支持，让这篇文章能够真正的写在中国大地上。当然我也会铭记患者们对我们研究所作出的无私奉献。文章修回的最后阶段，也是武汉市新冠疫情最严重的时期。远在海外的作者们以及杂志编辑，都纷纷表达了对我和在武汉抗疫的医护人员的关心和支持。所有这些温暖都将铭记于心，让我有勇气努力迎接下一个挑战，同时也将此文作为武汉解封的献礼。

若大家有类似的病例，欢迎联系胡丹教授，共同探讨（email：hudan

hotmail.

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