1例难治性哮喘的不寻常诊治过程

一位49岁的白人男性，因哮鸣和呼吸困难就诊。自儿童期就有哮喘史，在这一年之前，可不使用药物就可很好的控制哮喘。主诉有日常症状，夜间几乎都会因为呼吸急促而觉醒，使用管扩张剂暂时缓解。在过去6个月里有几次急性加重，1个月前因一次加重事件而住院。每次急性加重都使用逐步降低剂量的口服泼尼松治疗，每一次他完成类固醇减量治疗，他的症状就会恶化。

既往史是常年性的严重过敏和三次手术治疗慢性鼻窦炎。目前的用药药物包括：氟替卡松沙美特罗μg/50μg每日2次，齐留通mg每日两次，强的松每日10mg，孟鲁司特10mg每日一次，沙丁胺醇是治疗的基础（目前使用是每日四次）。4个月前开始使用奥玛珠单抗mg/月，但无明显改善。患者终身不吸烟和否认使用任何违禁药物。

体检显示生命体征正常，Spo2为95%。头颈部检查结果良好。他的肺检查显著弥漫性呼气哮鸣音和呼气相延长。心脏听诊无杂音。无杵状指，四肢无发绀。

肺功能检查：

肺量测定法：FEV1-2.12L(58%);FVC-3.63L(77%);FEV1/FVC-58.4%；使用支气管扩张剂后试验：FEV1-2.38L(增加12%);FVC-3.98L(增加10%)

图1：PA位胸片在正常范围内

图2：肺窗CT显示轻度中央支气管扩张

问题1：以下哪项检查对改患者后续检查比较重要？

A、评估患者过敏状况

B、动态喉镜检查

C、鼻窦CT

D、以上全部

正确答案：D

此患者有重症/难治性哮喘喘临床综合征。重症/难治性哮喘的定义由美国胸科学会（ATS）定义。定义使用两种主要和次要标准，总结在下面的表1中，以识别哮喘控制不佳的患者，虽然这类患者已使用包括糖皮质激素在内的方法治疗。患者必须符合至少1项主要和2项次要标准。

表1

因此，在这些患者中考虑与哮喘相似的疾病是重要的，虽然对哮喘进行了充分的控制，但仍对症状控制不佳。其中包括闭塞性细支气管炎，过敏性支气管肺曲菌病（ABPA），Churg-Strauss和声带功能障碍。同时，应完成对过敏性疾病，鼻窦炎和胃食管反流病的评估和治疗。

下一步工作显示：

患者最近一次鼻窦手术是在哮喘恶化前，病理和培养结果显示为过敏性粘蛋白和非侵袭性曲霉菌，符合过敏性真菌性鼻窦炎。

*WBC8.4K/μl，25%嗜酸，绝对嗜酸2.1K/μl（正常值为0-0.5K/μl）

*血红蛋白、血小板和化学指标包括肾功能正常

*未使用奥马珠单抗2个月后，血清IgE：IU/ml(正常值7-IU/ml)

*血清曲霉菌IgE：1.53kμ/l（阳性结果0.71-3.50）

*曲霉菌皮肤检测：阴性

问题2：结合既往病史，实验室结果和CT结果，患者最可能的诊断是？

A、耐皮质醇哮喘

B、过敏性支气管肺曲菌病

C、Churg-Strauss综合征

D、药物使用依从性不佳

E、胃食管反流控制不佳

正确答案：B

过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）首次在在伦敦由Hinson等人报告。ABPA的特点是在气道中对无侵袭性曲霉菌的过敏反应。结果是，炎症的反复发作和粘液嵌塞导致支气管扩张、纤维化和肺功能逐渐丧失。

在美国，ABPA影响约3-5%的哮喘门诊患者和14%激素依赖性哮喘患者。临床表现各不相同，但在严重哮喘或囊性纤维化患者中最常见。患者常常会有反复发作的喘息、发热、胸膜炎性胸痛，与IgE水平，外周血嗜酸粒细胞增加相关的粘液栓塞，和胸片浸润。这个诊断应该被视为是哮喘患者的顽固性症状，虽然进行了适当的治疗，或如果有提示性的临床数据，如影像学上的浸润或支气管扩张、外周血嗜酸性细胞增多或痰培养阳性或皮肤检测曲霉菌。

目前文献中对ABPA的诊断有几种不同的标准，但都包括结合临床、影像学和实验室数据。由Greenberger提出的，鉴别血清ABPA和中央型支气管扩张ABPA的标准如表2：

表2

其它提示ABPA的实验室检查包括外周血嗜酸性细胞增多和曲霉菌沉淀抗体检查。ABPA患者的胸片可显示与引起肺不张的黏液嵌塞相关的复发性肺浸润。CT扫描可显示中央型支气管扩张，高度怀疑为ABPA。诊断是很少需进行肺活检。对类固醇治疗的反应也提示这个诊断。

问题3：如何诊断过敏性真菌鼻窦炎？

A、仅通过症状，仍是临床诊断

B、CT扫描鼻窦炎

C、血清嗜酸性粒细胞和血清总IgE增高和特异性皮肤真菌检测阳性

D、过敏性真菌鼻窦炎（AFS）仅在糖尿病患者中可诊断

E、结合影像学、临床和组织学数据

正确答案：E

因慢性疾病行鼻窦炎手术的患者中，AFS的发病率约为5-10%。诊断通常是基于射线AFS，临床和病理结果。年deShazo和Swain提出了AFS诊断标准，如下。外周血嗜酸性细胞增多，血清总IgE，真菌特异性IgE和IgG升高以及皮肤试验阳性，在适当的时候可提示AFS，但不是部分诊断标准。

AFS的诊断标准：

*影像学上鼻窦炎

*鼻窦变应性粘蛋白的鉴别

*显示有真菌元素

*无免疫抑制情况或糖尿病

*无侵袭性真菌疾病

问题4：ABPA和过敏性真菌鼻窦炎之间的相关性是什么？

A、无相关性

B、AFS通常在ABPA前发病

C、虽然AFS和ABPA可单独发病，但两者可发生于同1例患者中

D、ABPA通常在AFS前发病

正确答案：C

病人符合ABPA和AFS标准。文献报道只有少数病例同时发生ABPA和AFS。每种疾病的特点都是对无侵袭性真菌和厚的粘液栓的过敏反应。两者的组织学类似表现是与黏膜外，过敏，含有粘蛋白的嗜酸性粒细胞，以及真菌元素。ABPA和AFS血清检测可以显示血清总IgE水平，真菌特异性IgE和IgG升高以及即时过敏性皮肤试验阳性。此外，对于ABPA和AFS，总IgE似乎与疾病的活动性相关，可进行治疗。

当ABPA和AFS共存于同一患者时，它是可变的，首先要做的是诊断。

问题5：ABPA和过敏性真菌鼻窦炎的治疗是？

A、类固醇和伊曲康唑是治疗ABPA和AFS的主要药物

B、伊曲康唑是APBA的主要治疗而非AFS

C、类固醇通常成功治疗AFS和ABPA

D、单纯手术治疗AFS更佳，但对ABPA无效

正确答案：C

ABPA的主要治疗仍是皮质固醇，虽然它不是理想的长期治疗策略。急性加重时，根据患者的反应，在数月内应高剂量的类固醇，并逐渐减量。如果可能的话，应该完全停止使用类固醇。若病人不能脱离类固醇治疗，应视为激素依赖性，应考虑抗真菌治疗。

抗真菌剂的研究和应用于这一方面的是伊曲康唑。在年，一项随机、双盲试验比较了伊曲康唑与安慰剂对激素依赖性ABPA患者的疗效。反应率，定义为在类固醇剂量至少降低50%，在IgE至少下降25%及以下至少一项：浸润缓解，在运动耐量或五个肺功能检查至少改善25%（呼吸中期FEV1、FVC、DLCO或FEV1），与安慰剂组相比，治疗组的反应率均明显改善（19%vs46%vs）。基于这项研究，伊曲康唑应考虑用于激素依赖性疾病的辅助治疗。在急性症状或加重时伊曲康唑的作用还不清楚。

一项回顾性研究，比较手术后接受口服类固醇治疗至少2个月vs单纯手术治疗AFS患者的结果显示，用类固醇治疗的患者在术后2个月和12个月改善临床鼻窦炎严重程度评分。与那些仅使用手术治疗的患者相比，术后进行类固醇至少2个月的患者需再次手术的时间显著延长。抗真菌药治疗AFS通常无明显效果。

医脉通编译自：Difficult-to-ControlAsthmaina49-Year-OldMan．ATS