罕见病肺微石症概述

文章来源:肺曲菌病   发布时间:2020-3-13 22:31:28   点击数:
 

罕见病--肺泡微石症

作者:AtsushiSaito,M.D.,Ph.D.1andFrancisX.McCormack,M.D.

翻译:医院于英杰

流行病学

肺泡微石症(PulmonaryAlveolarMicrolithiasis,PAM)是一种常染色体隐性失调,通过血亲无性别差异遗传。大多数PAM患者至少有一个兄弟姐妹也罹患本病。据统计,88%的患者在20-50岁之间发病。报告家族性发病率最高的国家依次为日本、土耳其和意大利。

病理学

分子发病学

年和年,SLCA2突变在PAM患者中被识别,该基因位于4p15和13外显子上。它编码一个2,-nt的mRNA和一个氨基酸磷酸钠共转运体Npt2b。在分析了30位患者后,总共发现15种突变。土耳其为多倍子,中国为外显子8,日本为外显子7和8。

Npt2b在肺部有大量表达,尤其在肺泡表明II型细胞上,该细胞被认为有代谢表面活性物质磷酸酯生成的磷酸盐的功能。在缺乏Npt2b活性的情况下,肺泡液中磷酸盐水平可能升高,与钙形成复合物,形成片状微晶。肺泡pH,钙浓度和核化蛋白、脂肪和其他分子可能在微石形成和生长中起重要作用。Npt2b也在肠道中有表达,功能为转运摄入的食物磷。乳腺、肝脏、睾丸、肾脏、胰腺和卵巢中也有表达。

组织学

尸检时,PAM患者的肺部增大、变重、失去浮力。胸膜表面布满颗粒。切开肺显示砂砾样外观。石样颗粒可与肺分离,直径20-微米,显微镜下呈薄片状或洋葱片样。微石主要由磷酸钙构成,小部分为碳酸钙、镁和铁。镜下,肺结构因充满了大量微石而广泛变异。常存在局部炎性改变。肺间质可有不同程度纤维化。在进展期病例,可发现内膜和中层增厚的肺动脉高压证据。尸检中CD34免疫染色切片的形态分析显示肺毛细血管床明显减少,可能是肺动脉高压的潜在机制。

除了肺之外,组织学改变也可发生在肺外,如胸膜、横膈、腰交感神经链和睾丸。

临床特征

症状和体征

早期,PAM患者无症状。早期发病或快速进展罕见。在疾病进展期,可能发生如劳力性呼吸困难和干咳的症状。乏力、胸痛、发绀、咯血和气胸也有报告。体格检查可发现啰音和杵状指。

主诉往往没有放射学表现显示的那么严重,这种情况被成为临床放射学分离。吸烟和感染可能加速疾病进展。

临床检查

肺功能检查在早期通常正常。一氧化碳弥散功能降低(DLco)和限制性通气障碍可在较晚发生。超声心动图可揭示肺动脉高压和右心功能受损。PAM患者血清磷和钙、其他血液学和生化学指标均正常。有些患者血清表面活性蛋白D(SP-D)、MCP-1水平升高,提示这两种生物标记物有助于诊断疾病活动或进展。

放射学

PAM患者的常规胸片通常显示细小的、砂砾样微结节主要分布在肺的基底部(图1A)。血管束和心脏、膈肌边界通常变模糊(消失心脏现象),实变区域可见空气支气管征。

高分辨率CT(HRCT)可显示广泛分布的细小微结节。磨玻璃结节和气腔实变可占据大部分肺野(图1B)。微晶和典型的弥漫性分布,但以下肺和后段为优势。有显著的小叶间隔增厚,并可导致铺路石征。胸膜边界处毗邻心脏、横膈膜和胸膜的线性放射通透性是PAM的一个典型放射学特征,可能继发于横断面成像和病理评估中常见的胸膜下囊性改变。囊性改变可能是由于肺泡管扩张,小的肺尖大疱是另一个典型特征。

肺外疾病

PAM患者微结节可以沉积在男性生殖器,包括睾丸和精囊,与血尿、睾丸萎缩、精子缺乏和不孕症有关。睾丸微石症发生率在男性患者中约为6-9%,与多数睾丸原发恶性肿瘤和1%的男性不育有关。

关联疾病

PAM患者的其他关联疾病包括心包囊肿、淋巴间质性肺炎、非霍奇金淋巴瘤、抗磷脂抗体综合征、狼疮、风湿性关节炎、银屑病、骨硬化症、干燥综合征、肥厚性肺骨关节病和漏斗胸。目前尚不清楚这些疾病与PAM的关联,或为什么会发生。

诊断

PAM的诊断通常建立在放射学上。在疑似病例中进行支气管肺泡灌洗发现微石伴典型的层状结构可帮助诊断。在一些病例中,痰中也可找到微石。经胸活检合理且安全,但有典型放射学表现的患者不常需要。文献报告经肺活检诊断的病例约为46.9%,可能是由于医生对本病不熟悉引起。通常,肺活检应该在其他非侵入性方法无法诊断时进行。关于SLC34A2基因表达的基因型分析和适当的遗传咨询可用于监测家族成员,目前没有额外的临床或诊断益处。

鉴别诊断

当无症状患者胸片首次发现致密的微结节和磨玻璃影时,考虑的鉴别诊断包括粟粒结核、肺泡蛋白沉积症、结节病、愈合的水痘或天花肺炎、转移性钙化、包括矽肺的尘肺、肺含铁血黄素沉积病或淀粉样变。PAM可能最常与肺结核相混淆,部分原因是血亲婚姻常与结核高流行的地区重叠。PAM患者可有铺路石征,这个征象曾被认为是肺泡蛋白沉积症的独有特征,因此对诊断造成了干扰。然而,纵膈窗散在的钙化是区分PAP和PAM的特征。CT和胸片显示弥漫性钙化的患者,其鉴别诊断包括转移性钙化、营养不良钙化等,分别发生在正常肺组织和损伤的肺组织。肺转移性钙化最常发生在慢性肾衰,也可见于甲状旁腺机能亢进、温和碱综合征、滑石肺、胺碘酮中毒、碘油栓塞和吸入对比剂。营养不良性钙化可发生于病毒性感染(水痘或天花)后、肉芽肿病变(结核、组织胞浆菌病、球孢子菌病或结节病)。

预后

PAM的预后不清楚,日本的研究中,诊断后生存年限10-49年,平均死亡年龄46.2岁。最常见的死亡原因为呼吸衰竭。这些结果提示童年期诊断的PAM患者长期预后不良。

药物治疗方案

依替膦酸钠

依替膦酸钠是一种独特的二磷酸盐,它不仅抑制破骨细胞驱动的骨吸收,也能抑制晶体的形成和骨矿化。该药被PDA批准用于治疗佩吉特病和异位钙化。一些研究报告依替膦酸钠有助于改善PAM患者的肺功能和减少胸片上的钙化。但也有研究显示该药对PAM无效。其作用仍需进一步研究。

类固醇激素

通常认为类固醇激素治疗PAM无效,但一些作者认为患者主观有改善。

支气管肺泡灌洗

重复灌洗通常用于肺泡蛋白沉积症,因微晶石从肺泡腔排出,这种手段被认为是一种有效的策略。遗憾的是,没有证据显示治疗有效。

氧疗和预防接种

对休息、活动或睡眠时血氧过低的患者可以谨慎使用氧疗。PAM患者应接受肺炎球菌疫苗和流感疫苗。

外科治疗方案

肺移植

自年,有作者分别报告了17例PAM患者接受了单侧或双侧肺移植,目前还没有报道复发,也没有PAM肺移植和其他原因肺移植患者数据的比较。

总结

PAM是一种遗传性肺疾病,其特征是肺泡间隙磷酸钙沉积物积聚。据报道,II型磷酸钠共转运体Npt2b突变在PAM患者中发生。患者年轻时通常无症状,但胸片可见密集的肺野浸润,伴劳力性呼吸困难,限制性通气障碍以及弥散能力下降。放射学表现和临床症状分离是PAM的临床特征。PAM逐步进展,使劳力性呼吸困难逐渐加重,最终在中年时发展为呼吸功能不全。肺外疾病罕见。治疗以包括氧疗的支持治疗为主。在疾病终末期,肺移植是一种最后可选择的手段。因该病罕见,患者分布在不同的地区,很难进行临床试验。但最近实验室动物模型的开发为未来的临床试验提供了几种有意义的治疗方法。

参考文献

胸科之窗

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