XL184原料药，胶囊制作指南

.自制口服胶囊6.1辅料成分XL专利中的辅料成分柠檬酸钠磷酸二钙填充剂淀粉乳糖蔗糖葡萄糖甘露醇硅酸粘合物纤维素衍生物淀粉凝胶pvp蔗糖润滑剂甘油崩解剂琼脂碳酸钙马铃薯或者木薯淀粉海藻酸交联羧甲基纤维素钠属于肠溶片剂型。6.2装药步骤自己装药，可以选用0号肠溶胶囊（可装mg以上药粉），也可以买国产奥美拉唑肠溶胶囊，倒出药，用它的空胶囊（可装mg以上药粉）。填充剂可用药用乳糖，如果对乳糖无法耐受（喝牛奶腹泻），可用甘露醇或者预胶化淀粉。XL：辅料=1：3以上。药用乳糖密度1.，甘露醇密度1.，预胶化淀粉密度1.。乳糖/甘露醇/淀粉的作用：促进药物吸收，加快溶出速度。研磨的作用：粉碎大颗粒，混合更加均匀。（1）称量至少要用0.g的电子天平，推荐纪铭、马头牌。原料是苹果酸盐，临床剂量：原料量=1：1.28。（2）研磨可以用玻璃研钵、玛瑙研钵研磨，效果最好，但会有损失。推荐将原料粉末装入小塑料袋中，再套一个塑料袋，用不锈钢勺压碎。辅料同样操作。（3）混合称量等重量的辅料倒入装有原料粉末的塑料袋内，左右上下晃动，充分混合；再加入等重量的辅料，同样操作。这样子，XL：辅料=1：3。如果需要更大稀释比例，另外自行计算。（4）装药天平先置零，空胶囊放上面称重，天平再置零。找根5~6mm粗的饮料管，把头部剪成斜尖锥形，把饮料管头部插入药粉，再倒入空胶囊。称胶囊重量。注：最重要的是每个月的用药总量要准确，研磨要彻底，混合要均匀。6.3药品的保存一般药品需要在遮光、密封、干燥，在阴凉处(不超过20℃)条件下保存。

Cabozantinib（XL）的服药说明1.简介Cabozantinib原名XL，由美国Exelixis生物制药公司研发。主要以与前列腺癌增长与扩散有关的MET和VEGFR2酪氨酸激酶为靶点，抑制肿瘤的转移和血管生成。名称：Cabozantinib（XL，BMS-）4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamide;N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N-(4-氟苯基)-1,1-环丙烷二甲酰胺化学结构：分子式C28H24FN3O5分子量.51CASCAS号-68-1密度1..主要的临床实验2.1髓样甲状腺癌（MedullaryThyroidCance，MTC）Phase3EfficacyofXL(Cabozantinib)inAdvancedMedullaryThyroidCancer口服明胶胶囊，mg每天一次。年10月，美国制药公司Exelixis宣布，其实验药cabozantinib（XL）在髓样甲状腺癌三期临床实验中和安慰剂相比无进展生存期延长了百分之七十五，超过了原来的实验设计预期值。Cabozantinib（XL）治疗组患者的中位无进展生存期达11.2个月，而相应的安慰剂组只有4个月。该临床实验是一个国际多中心、随机、有安慰剂对照的双盲研究，共注册有位局部晚期或转移性，且无法采用摘除手术的髓样甲状腺癌患者。Phase2EfficacyofXL(Cabozantinib)inAdvancedMedullaryThyroidCancer口服明胶胶囊，mg或mg每天一次。2.2.前列腺癌（ProstateCancer）Phase2TrialofCabozantinib(XL)inCastrate-ResistantProstateCancerMetastatictoBone口服明胶胶囊，mg每天一次。在年5月芝加哥美国临床肿瘤学会年会上，美国Michigan大学综合癌症中心临床研究副主任、内科和泌尿科教授MahaHussain博士报道了另一个Cabozantinib的二期临床实验，用于治疗转移性前列腺癌。这项临床试验纳入了例转移性前列腺癌患者，有超过四分之三的受试者已发生骨转移。Hussain研究团队发现，76%的患者在接受Cabozantinib治疗后，在骨骼扫描时看到他们的肿瘤部分或全部萎缩。此外，在使用麻醉剂对抗骨疼痛的患者中，67%的患者疼痛减轻，56%的患者或停止使用麻醉剂或减少了用量。此外，超过三分之二的患者已在骨外转移的区域内出现了肿瘤的退行。治疗效果平均持续了29周。2.3恶性肿瘤（Malignancies）Phase1StudyofXL(Cabozantinib)inAdultsWithAdvancedMalignanciesPhase2CabozantinibinAdvancedSolidMalignancies2.4有效剂量Phase1Dose-FindingStudyofCabozantinibinJapaneseSubjectsWithAdvancedCancerXL的最少剂量是40mg每天，换算成原料量是50.76mg。血药浓度在19天后稳定在6倍起始浓度。入组病人共6位，平滑肌肉瘤1位，NSCLC3位，胃肠道间质瘤1位，大肠癌1位，其中3名NSCLC病人有2位得到有效缓解。2.5XL联用特罗凯APhase1b/2studyofXL(BMS)withandwithouterlotinibinpatientswithnonsmallcelllungcancer(NSCLC)XL（40-50mg每天，换算成原料量是51mg-64mg）+特罗凯（mg每天，换算成原料量是mg），二种药物的血药浓度不会互相影响。XL也可以与易瑞沙或者BIBW联用，剂量参考联合特罗凯方案。mgXL+mg特罗凯效果最好，副作用最大，50mgXL+mg特罗凯效果其次，副作用最小。50mgXL+mg特罗凯被确定为该联用方案最佳剂量组合，主要的副作用是腹泻和粘膜炎。3.药物代谢动力学XL的半衰期为小时（59~小时，与剂量和疗程无关），血药浓度与抗VEGFR活性显著相关，最大耐受剂量（MTD）是mg每天口服一次，标准剂量为mg每天口服一次。UpdatedPhase1DataforExelixisXLDemonstratePharmacodynamicandClinicalAnti-TumorActivity4.副作用处理4.1腹泻腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。注：易蒙停的使用易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，~μgSCq8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。也可以同时服用微生态制剂：培菲康、整肠生等。4.2恶心呕吐进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。4.3便秘火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。4.4口腔炎保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。4.5消化道出血如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。4.6鼻衄安络血（肾上腺色腙片）、抗血纤溶芳酸（PAMBA）、止血敏、氨基已酸（EACE）、凝血酶、立止血、VC、VK等。4.7转氨酶升高水飞蓟素（德国产的利加隆）和水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）。4.8心脏毒性XL会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。辅酶Q10，Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）。辅酶Q10的建议用量：一般人的健康保健剂量，每天30-60毫克；心血管疾病的高危人群，包括高血压患者，每天60-毫克；已患有心衰竭或缺血（氧）性心脏病的患者，每天可提高至-毫克，每天服用60毫克以上时，可分2-3次服用。4.9手足综合症手足综合症（HFS）：是手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑，是一种皮肤毒性，发生时受压或受力区域表现更为明显。HFS的特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀，或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等。采取一些必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。4.10高血压4.10.1高血压分期（1）高血压前期：（-/80—89mmHg，或收缩压为-mmHg）无使用降压药的指征，仅监测血压；（2）1级高血压：（-/90—99mmHg，或收缩压为-mmHg）

药物降压同时监测血压；多数使用噻嗪类利尿剂，也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂；（3）2级高血压：（-/-mmHg，或收缩压≥-mmHg）联合使用2种药物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；监测血压；（4）3级高血压：（≥/mmHg，或收缩压≥mmHg）联合使用2种药物（通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂）；严密监测血压；评估其他危险因素（如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状），采取相应措施；出现3级以上高血压，应终止XL用药。4.10.2降压药使用原则现在联合用药的组合多采用ACE-I（或血管紧张素II受体拮抗剂）与利尿药；钙通道阻滞剂与β-阻滞剂；ACE-I与钙通道阻滞剂；利尿药与β-阻滞剂；α-阻滞剂与β阻滞剂。（1）利尿剂　利尿剂主要用于轻中度高血压，尤其在老年人高血压或并发心力衰竭时。痛风患者禁用，糖尿病和高脂血症患者慎用。小剂量可以避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。可选择使用双氢氯噻嗪（Hydrochlorothizide）12.5mg，每日1-2次；吲哒帕胺（Indapamide）1.25-2.5mg，每日1次。呋噻米(Furosemide)仅用于并发肾功能衰竭时。（2）β-阻滞剂　β阻滞剂主要用于轻中度高血压，尤其在静息时心率较快(80次/分)的中青年患者或合并心绞痛时。心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺病与周围血管病患者禁用。胰岛素依赖性糖尿病患者慎用。可选择使用美托洛尔(Metoprolol)50mg，每日1-2次；阿替洛尔(Atenolol)25mg，每日1-2次；比索洛尔(Bisoprolol)2.5-5mg，每日1次；倍他洛尔(Betaxolol)5-10mg，每日1次。β-阻滞剂可用于心衰，但用法与降压完全不同，应加注意。（3）钙拮抗剂　钙拮抗剂可用于各种程度高血压，尤其在老年人高血压或合并稳定型心绞痛时。心脏传导阻滞和心力衰竭患者禁用非二氢吡啶类钙拮抗剂。不稳定性心绞痛和急性心肌梗塞时禁用速效二氢吡啶类钙拮抗剂。优先选择使用长效制剂，例如非洛地平（Felodipine）缓释片5-10mg，每日1次；硝苯地平（Nifedipine）控释片30mg，每日1次；氨氯地平（Amlodipine）5-10mg，每日1次；拉西地平（Lacidipine）4-6mg，每日1次；维拉帕米(Verapamil)缓释片-mg，每日1次。一般情况下也可使用硝苯地平或尼群地平普通片10mg，每日2-3次。慎用硝苯地平速效胶囊。（4）血管紧张素转换酶抑制剂　血管紧张素转换酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病，或者并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者。妊娠和肾动脉狭窄、肾功能衰竭（血肌酐μmol/L或3mg/dL）患者禁用。可以选择使用以下制剂：卡托普利（Captopril）12.5-25mg，每日2-3次；依那普利（Enalapril）10-20mg，每日1-2次；培哚普利（Perindopril）4-8mg，每日1次；西拉普利（Cilazapril）2.5-5mg，每日1次；苯那普利（Benazapril）10-20mg，每日1次；雷米普利（Ramipril）2.5-5mg，每日1次；赖诺普利（Lisinopril）20-40mg，每日1次。（5）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂　血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂，例如氯沙坦（Losartan）50-mg，每日1次，缬沙坦（Valsartan）80-mg，每日一次。适用和禁用对象与ACE-I同，目前主要用于ACE-I治疗后发生干咳的患者。4.11蛋白尿出现连续两次尿蛋白（++）者，需行24小时尿蛋白定量。出现肾病综合征的终止给药。5药物相互作用XL主要被CYP3A4和CYP3A5代谢。5.1CYP3A4抑制剂可能增加XL血浆浓度。CYP3A4抑制剂包括，但不限于，阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素[troleandomycin,TAO]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁，如发生严重不良反应应考虑减低XL剂量。其它CYP3A4抑制剂：人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。5.2CYP3A4诱导剂可能减低XL血浆浓度。CYP3A4诱导剂包括利福平[rifampicin]，但不限于利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松考的松地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精。