重症患者抗生素治疗药物监测2

6.抗菌药物

6.1氨基糖苷类

药物浓度和药理效应的相关性。体外研究表明氨基糖苷类抗生素为浓度（Cmax）依赖性杀菌特征。与杀菌特征不同，这类药物的耳毒性和肾毒性主要是使用持续时间相关。此外，有研究表明氨基糖苷类药物的疗效和毒性与其血药浓度-时间曲线下面积(AUC)密切相关。

治疗浓度范围。临床研究表明抗生素Cmax/MIC≥8-10时，临床起效快，临床治愈率更高。氨基糖苷类的毒性与其谷浓度（Cmin）相关，为了维持庆大霉素和妥布霉素谷浓度1mg/L，阿米卡星谷浓度5mg/L，因此给药间隔至少为24h。有文献报道维持妥布霉素和庆大霉素AUC0-24在70-时，可以在最小毒性下提高临床疗效。

分析测定。免疫分析法。

重症患者TDM监测显著改善疗效。氨基糖苷类是一类亲水性化合物，在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。应用贝叶斯原理靶向AUC的TDM可能是最好方法，虽然目前相比较监测峰谷浓度的TDM没有显著的优越性。贝叶斯基于群体药代动力学参数与患者实测血药浓度给出优化方案。目前，对于氨基糖苷类药物，危重患者TDM推荐从首次给药后开始监测,峰浓度(≥8-10xMIC)和谷浓度(庆大霉素和妥布霉素1mg/L，阿米卡星5mg/L)。

6.2糖肽类

药物浓度和药理效应的相关性。临床研究表明万古霉素疗效相关的药动学/药效学参数为AUC/MIC。此外有一些研究表明万古霉素的谷浓度与其肾毒性存在相关性。对于替考拉宁，临床研究表明药物谷浓度与其疗效存在相关性，但最佳的PK/PD仍不完全明了。

治疗浓度范围。对于万古霉素，临床研究表明其AUC/MIC≥-时，可获得最佳疗效。对于大多数的严重感染，万古霉素谷浓度为10-15mg/L其疗效与AUC/MIC≥-时相当，但是对于高MIC值的致病菌例如MRSA，万古霉素谷浓度需要达到20mg/l。谷浓度维持在10mg/L以上可减少细菌耐药性的出现。然而，当药物AUCmg*L/h或AUCmg*L/h时，其毒性发生率增加。此外，药物间歇性输注谷浓度≥15mg/L，持续输注血药浓度高于25-28mg/L时，其肾毒性发生率增加。替考拉宁谷浓度10mg/L时，对大多数的严重感染有疗效，但是对MRSA感染的心内膜炎和骨髓炎，药物的谷浓度需20mg/L。

分析测定。免疫分析法。

应用TDM改善重症患者的疗效。糖肽类是一类亲水性化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。此外，对于万古霉素，已有研究表明TDM可以改善其疗效。通过检测谷浓度分析AUC确定个体化给药剂量，可以应用于重症患者。万古霉素间歇输注的目标剂量Cmin10-15mg/L，替考拉宁Cmin10mg/L；但对于MICs更高的病原菌，如MRSA，万古霉素的目标剂量Cmin15-20mg/L，替考拉宁Cmin20mg/L。对于连续输注，万古霉素的目标浓度Cmin15-25mg/L。重症患者应给予负荷剂量，从第一个维持剂量开始采样。需反复采样（一周至少两次），尤其当器官功能发生变化时。

6.3β-内酰胺类

药物浓度和药理效应的相关性。临床研究表明β-内酰胺类抗生素表现为时间依赖性杀菌特征。几乎完全取决于TMIC，或fTMIC。

治疗浓度范围。体内体外动物实验研究表明，β-内酰胺类抗生素有效抑菌浓度的时间不低于给药间隔（40–70）%的情况下才能获得临床疗效。然而，许多临床研究表明重症患者需要更高的靶值才能达到治疗效果，如美罗培南75%TMIC。，阿莫西林,氨比西林,头孢唑林,头孢他啶，头孢吡肟,头孢曲松,多利培南,美罗培南和哌拉西林%fTMIC。一项脓毒症患者的回顾性研究发现，美罗培南，哌拉西林，头孢他啶和头孢吡肟Cmin/MIC8，与引起患者神经系统损伤相关。

分析测定。生物测定，HPLC-UV和LC-MS/MS。

应用TDM改善重症患者的疗效。β-内酰胺类是一类亲水性化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。药物蛋白结合率较低，但也有例外，如头孢曲松和氟氯西林蛋白结合率80%，对于这样的药物，需测定游离型药物的浓度，而不是总血药浓度。因此，重症患者使用β-内酰胺类药物治疗期间需实施TDM。治疗开始后的24-48h内需要采集谷浓度血样。

6.4氟喹诺酮

药物浓度与药理效应的相关性。氟喹诺酮类表现为浓度依赖性杀菌特征。在重症患者中，环丙沙星和左氧氟沙星的Cmax/MIC和AUC/MIC与其临床疗效和微生物清除相关。

治疗浓度范围。一些临床研究表明，当环丙沙星的Cmax/MIC≥8-10或AUC0-24/MIC-时时可清除革兰阴性菌。此外，当环丙沙星浓度低于标准浓度（AUC0-24/MIC），可能出现革兰阴性耐药株。对于革兰氏阳性菌引起的感染，建议的目标浓度是AUC0-24/MIC30-40。通过降低环丙沙星的剂量来避免其毒性仍具有争议。对于左氧氟沙星，当其Cmax/MIC≥12时，可以达到良好的临床疗效和微生物清除效果。

分析测定。HPLC-UV。

应用TDM改善重症患者的疗效。氟喹诺酮是一类亲脂性化合物，因此，重症患者体液的改变对其Vd值影响极小。然而，在重症患者中，环丙沙星的药代动力学很难预测，且存在耐药性的风险。因此，重症患者使用环丙沙星需进行TDM。应用贝叶斯原理靶向AUC的TDM可能是最好的方法，虽然目前相比较于监测峰浓度的TDM没有明显的优越性。因此，建议给药24h后需检测峰浓度，目标是Cmax/MIC8-10。对于左氧氟沙星，重症患者和非重症患者的药代动力学相似。左氧氟沙星主要经肾清除，因此，可以根据肾清除率来确定个体化给药剂量。

6.6黏菌素

药物浓度与药理效应的相关性。黏菌素表现为浓度依赖性杀菌特性。一项前瞻性的临床研究表明，可以通过检测谷浓度来预测药物的肾毒性。

治疗浓度范围。体外研究表明，当药物AUC0–24/MIC7–23时具有最好的杀菌效果。关于药物的治疗浓度范围，目前还没有相关的临床研究。当药物的谷浓度高于2.4mg/L时，会增加急性肾损伤发生的风险。

分析测定。生物测定,HPLC-UV和LC-MS/MS。

应用TDM改善重症患者的疗效。黏菌素是一类亲水性化合物，因此在重症患者中其Vd和肾清除率都将发生变化。在目标浓度没有确定前很难给出建议，但是考虑到黏菌素药代动力学的变化，TDM可能是有益的。在那之前，给药计量的个体化主要依赖于肌酐清除率。

6.7利奈唑胺

药物浓度与药理效应的相关性。人体内研究表明，利奈唑胺的临床疗效和微生物清除与其AUC/MIC和TMIC密切相关。

治疗浓度范围。在重症患者中，当药物85%TMIC且AUC0–24/MIC80–时，其疗效较好。此外，维持药物Cmin在2-6mg/L范围，有利于获得最佳疗效并避免血小板减少症的发生。

分析测定。HPLC-UV和LC-MS/MS。

应用TDM改善重症患者的疗效。利奈唑胺是一类亲水性化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。对于重症患者，利奈唑胺的药代动力学变化是不可预知的。对于存在药代动力学改变风险的患者，有必要进行TDM，如伴有败血症，烧伤，器官衰竭的危重患者，或者是联合用药的重症患者，如利福平可以影响利奈唑胺的血药浓度。血样采集时间为治疗开始三天后，在下一次给药之前（有效浓度Cmin2-6mg/L）。

6.8达托霉素

药物浓度与药理效应的相关性。临床前期研究表明，达托霉素的杀菌效果与其AUC/MIC和Cmax/MIC密切相关。

治疗浓度范围。临床前研究表明，当药物AUC0-24/MIC38-时，其有抗菌活性。队列研究表明，当药物AUC0-24/MIC时，其抗菌效果更好。在体外，当药物AUC0-24/MIC时，其可以减少耐药株的产生。此外，当药物Cmax/MIC12-94时，其抑菌效果最佳。临床试验表明，当药物Cmin24.3mg/L时，其会增加肌酸磷酸激酶升高的可能性。

分析测定。HPLC-UV和LC-MS/MS。

应用TDM改善重症患者的疗效。达托霉素是一类亲水性的化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。在目标浓度没有确定前很难给出建议，但是考虑到达托霉素药代动力学的变化，TDM可能是有益的。对于存在药代动力学改变风险的患者，有必要进行TDM，如伴有败血症，烧伤，器官衰竭的重症患者。给第一个剂量后，Cmax（目标浓度mg/L,）和Cmin(目标浓度25mg/L)分别采集血样。由于达托霉素蛋白结合率很高(90%)，低蛋白血症的患者，游离型药物比例增加，意味着药物总浓度不能代表游离型药物的浓度。

7抗真菌药物

7.1氟康唑

药物浓度与药理效应的相关性。动物研究表明，氟康唑表现为时间和浓度依赖性杀菌特征。由此可以通过AUC/MIC来预测PK/PD指数。

治疗浓度范围。在侵袭性念珠菌感染的动物模型中，当药物的AUC0-24/MIC25时具最佳治愈率。临床研究表明，药物的AUC0-24/MIC11.5-55，可以减少患者的死亡率。此外，药物的AUC与其剂量存在高度的相关性，而dose/MIC与临床结局密切相关。

分析测定。微生物及色谱法。然而，近五年的研究表明，有12%分析方法在可接受的范围外。因此需要进一步提高氟康唑TDM的分析方法。

应用TDM改善重症患者的疗效。氟康唑是一类亲水性化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。考虑到氟康唑的治疗指数和安全性，建议应用常规的TDM。同时，需考虑患者的肾功能。

7.2伊曲康唑

药物浓度与药理效应的相关性。体外研究表明，伊曲康唑表现为浓度依赖性杀菌特征。侵袭性肺曲菌病动物模型研究发现，伊曲康唑的峰浓度与其抗菌活性间存在药效学相关性。中性粒细胞减少症患者的临床研究表明，伊曲康唑的谷浓度与其预防效果存在相关性。

治疗浓度范围。在中性粒细胞减少症的患者中，伊曲康唑的谷浓度≥0.25-0.5mg/L，可有效发挥其抗真菌的预防性治疗作用。

分析测定。微生物及色谱方法。但是这两种分析方法的结果并不一致，微生物法测定的伊曲康唑和其活性代谢物是色谱法测定的2-5倍。此外，近五年的研究表明，有22%分析结果在可接受的范围外。因此需要进一步提高伊曲康唑TDM的分析方法。

应用TDM改善重症患者的疗效。伊曲康唑是一类亲脂性的化合物，因此在重症患者中其Vd值变化甚小。伊曲康唑的最优PK/PD还没有确定，然而药物的谷浓度与其疗效存在相关性。因此,对于使用伊曲康唑的重症患者有必要进行TDM,尤其当合并用药影响伊曲康唑血药浓度时，如CYP3A4的诱导剂或抑制剂。药物的Cmin0.5mg/L时用于预防，Cmin1mg/L时用于治疗。用色谱法分析伊曲康唑的血药浓度。由于伊曲康唑的蛋白结合率很高(99%)，因此在低蛋白血症患者中，需要考虑游离型药物比例的改变。

7.3泊沙康唑

药物浓度与药理效应的相关性。一些体外和动物实验表明，泊沙康唑的抗菌活性与其AUC/MIC间存在相关性。同时，一些临床试验表明，泊沙康唑的谷浓度与其临床预防和治疗疗效间存在相关性。

治疗浓度范围。一些临床研究表明，泊沙康唑的谷浓度和发生感染的风险之间存在相关性，当药物的Cmin0.5-0.7mg/L时，其治疗效果最佳。对于侵袭性曲霉病的治疗，建议的目标谷浓度是1mg/L。泊沙康唑的血药浓度和其毒性间似乎没有相关性。

分析测定。微生物和色谱方法。然而，近五年的研究表明，有25%分析结果在可接受的浓度范围外。因此需要进一步提高泊沙康唑TDM的分析方法。

应用TDM改善重症患者的疗效。泊沙康唑是一类亲脂性化合物，因此在重症患者中其Vd值变化甚小。用泊沙康唑进行预防和治疗的重症患者，建议应用TDM，因为常规的给药剂量可能会导致浓度不足，加重真菌感染并危及生命。预防浓度为Cmin0.7mg/L，治疗浓度为Cmin1mg/L。由于泊沙康唑的蛋白结合率很高(98%)，因此对于低蛋白血症的患者，需要重新考虑游离型药物的比例。开始治疗后5-7天采集谷浓度血样，及时调整给药方案。也可以在开始治疗两天后采集谷浓度血样，0.35mg/L作为中期目标。

7.4伏立康唑

药物浓度与药理效应的相关性。一些体外和动物研究表明，伏立康唑的抗菌活性与其AUC/MIC间存在相关性。同时，一些回顾性研究表明，伏立康唑的谷浓度与其临床预防和治疗疗效间存在相关性。此外，一些前瞻性的临床实验表明，对于侵袭性真菌感染，伏立康唑的谷浓度与其疗效和毒性间存在相关性。治疗浓度范围。回顾性临床研究表明，对于侵袭性真菌感染，当药物Cmin≥1.7-2.0mg/L时，其临床疗效最佳。有瞻性的研究表明，当药物的Cmin≥1.0-1.5mg/L时，其疗效好。一项回顾性临床研究表明，对于伏立康唑的预防治疗中，当Cmin2mg/L时，可以减少患者感染侵袭性真菌的机会。当Cmin≥4.5-6mg/L时，伏立康唑相关损害发生风险增加，如神经毒性（听觉和幻觉，脑病）和肝酶活性升高。

分析测定。微生物和色谱法。然而，近五年的研究表明，有14%分析结果在可接受的浓度范围外。因此需要进一步提高伏立康唑TDM的分析方法。

应用TDM改善重症患者的疗效。伏立康唑是一类亲脂性化合物，在重症患者和健康人中，其药动学特点相似。但在所有人群中，伏立康唑的药动学特点是不可预测的。一项前瞻性的临床研究表明，跟对照组相比，应用TDM组有更好的疗效。因此，对于使用伏立康唑进行预防和治疗的危重患者，建议应用TDM。给药两天后，采集谷浓度血样，2-6mg/L的血药浓度可以作为参考。伏立康唑的药代动力学呈非线性，因此，如果是通过血药浓度来调整给药剂量，需要考虑伏立康唑的这个特点。

7.5氟胞嘧啶

药物浓度与药理效应的相关性。动物研究表明，氟胞嘧啶的药理活性与其TMIC存在相关性。同时，一些回顾性研究表明药物浓度与其毒性，耐药性存在相关性。

治疗浓度范围。一项临床研究表明，氟胞嘧啶的谷浓度与其骨髓抑制间存在相关性，当血药浓度mg/L时，会引起可逆性白细胞减少症。其他临床研究表明，当氟胞嘧啶的Cminmg/L时，血小板减少症，白细胞减少症，肝毒性的发生风险明显增加。此外，一项体外的研究表明，当血药浓度25mg/L时，容易引起耐药性的产生。

分析测定。生物测定和HPLC-UV。然而，近五年的研究表明，有23%分析结果在可接受的浓度范围外。因此需要进一步提高伏立康唑TDM的分析方法。

应用TDM改善重症患者的疗效。氟胞嘧啶是一类亲水性化合物，在危重患者中，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。对于重症患者使用氟胞嘧啶，目前没有具体的数据，但是建议应用TDM来避免耐药性和毒性的产生。Cmin25mg/L可以避免耐药性的产生，Cmax为50-mg/L可以使毒性产生的风险降到最低。氟胞嘧啶进行输液时，建议控制其血药浓度在50mg/L。

8.抗病毒制剂

8.1阿昔洛韦

药物浓度与药理效应的相关性。目前没有文献报道阿昔洛韦的血药浓度与其疗效间的相关性。然而，有几个案例报道了高浓度阿昔洛韦和其毒性间的相关性，尤其是神经毒性（震颤，肌痉挛，神志不清，烦躁，嗜睡，幻觉，锥体外系症状，意识障碍）

治疗浓度范围。阿昔洛韦的具体血药浓度范围还没有确定。有几个案例报道了阿昔洛韦较高峰浓度会诱导不良反应的发生。（峰浓度分别10mg/L,18mg/L,25mg/L,51mg/L）一些临床研究报道了非重症患者的血药浓度，但是没有研究血药浓度与疗效间的相关性。

分析测定。生物测定，HPLC-UV和LC-MS/MS。

应用TDM改善重症患者的疗效。阿昔洛韦是一类亲水性的化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。对于重症患者，应根据肌酐清除率来确定个体化给药剂量。对于很有可能发生药代动力学变化的患者，建议应用TDM,如伴有败血症，烧伤和器官衰竭的高危患者，或者是联合应用影响阿昔洛韦血药浓度的药物，如霉酚酸。阿昔洛韦在健康人群中的建议浓度为Cmin0.5-0.7mg/L，Cmax5-10mg/L。

8.2更昔洛韦

药物浓度与药理效应的相关性。目前没有文献报道更昔洛韦血药浓度与其药效的明确相关性。少量研究表明更昔洛韦血药浓度与其疗效间可能的相关性，如血药浓度与病毒抑制的相关性。其他研究没有发现两者的相关性。同样，更昔洛韦血药浓度与其毒副作用也没有明确的相关性。

治疗浓度范围。更昔洛韦的具体血药浓度范围还没有确定。更昔洛韦的预防治疗中，当其AUC0-24为45g*h/L时，可以减少巨细胞病毒血症的发生风险。在小型的临床研究中发现，粒细胞减少症与药物Cmin2.5mg/L和Cmax12.8mg/L存在相关性。

分析测定。免疫分析，HPLC-UV和LC-MS/MS。

应用TDM改善重症患者的疗效。更昔洛韦是一类亲水性化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。由于更昔洛韦的血药浓度与其疗效和毒性间没有明确的相关性，并且没有具体的治疗浓度范围，因此，对于更昔洛韦及其前体药物，不建议进行常规的TDM。此外，可以通过其他方法来评估更昔洛韦的疗效，如抗原定量和PCR-DNA。在重症患者中，可以通过肌酐清除率来调整药物剂量。对于很有可能发生药代动力学改变的患者，建议应用TDM,如伴有败血症，烧伤和器官衰竭的高危患者，或者是联合应用影响更昔洛韦血药浓度的药物，如霉酚酸。药物的Cmax和Cmin与AUC间存在密切的相关性，因此，其可以反映AUC。更昔洛韦在正常肾功能的健康人群中的建议浓度为Cmin0.25-1.2mg/L，Cmax4.75-9.5mg/L。

8.3奥司他韦

药物浓度与药理效应的相关性。奥司他韦及其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐的血药浓度与其药理活性间没有明确的相关性。一项体外研究报道了奥司他韦羧酸盐的AUC与其抗流感疗效的相关性。对健康志愿者的临床研究表明，奥司他韦羧酸盐的AUC与其副作用间存在相关性。

治疗浓度范围。目前没有文献报道奥司他韦羧酸盐的具体临床治疗浓度范围。

分析测定。HPLC-UV和LC-MS/MS。

应用TDM改善重症患者的疗效。奥司他韦是一类亲水性的化合物，因此在重症患者中其Vd增大，肾清除率也发生改变。由于奥司他韦的血药浓度与其疗效和毒性间没有明确的相关性，并且没有具体的治疗浓度范围。因此，不建议进行常规的TDM。对于危重患者，应根据肌酐清除率来确定给药剂量。另外，对于很有可能发生药代动力学改变的患者，建议应用TDM,如伴有败血症，烧伤和器官衰竭的高危患者。奥司他韦在非危重患者中的有效血药浓度：Cmax约0.34mg/L,Cmin约0.17mg/L，AUC0-24为6.1mg*h/L，给药方案为75mg/q12h。