百问百答TKI停药前提与推荐方法

　

15、TKI停药前提与推荐方法

(1)关键的先决条件

a.向国际或国家登记中心登记（本人建议：推荐在经验丰富的中心进行停药试验,患者勿擅自停药）

b.在有资质的实验室进行非常严格的分子监测，保证检测水平能达到ISMR4

c.无治疗耐药的病史

(2)对患者的要求

a.慢性期患者TKI治疗至少5年

b.必须连续3次（每年1次）MR4或连续2次MR4.5(1次MR4也可接受)

(3)停止治疗期间的分子监测要求

a.第一年每月测1次，第二年每月测2次，以后每三个月1次

(4)分子复发

a.定义：MMR（BCR-ABL水平IS.0.1%）丢失，是重新开始TKI治疗的指征

b.应在失去MMR时尽早重新使用原来的TKI

以上摘自ASH教育材料，对于慢粒是否停药目前众说纷纭，这只是ASH作者本人的观点，比NCCN停药标准要略严格一些，虽然各家标准各有不同，但基本一致的是停药前首先应获得深度的分子学缓解并持续一定时间，停药后应密切监测分子学标记，仅少部分患者能停药成功（约占所有慢粒患者的25%），如出现分子水平的上升应重新开始治疗，再次TKI治疗绝大部分患者仍能获得很好的分子学反应。

16、TKI撤退综合征

慢粒患者停止伊马替尼治疗后部分患者出现肌肉骨骼和关节的疼痛，疼痛部位可位于身体和各个部位，包括肩部和臀部和/或四肢，有时像风湿性多肌痛症，疼痛程度多轻微，仅需非处方药治疗（如对乙酰胺基酚或非甾体抗炎药物),但也有部分患者症状较重而影响日常生活，需要类固醇激素治疗。随着时间推移，症状会缓解。

存在骨骼肌肉疼痛的患者与无症状的患者相比分子复发率无差别。该表现不仅见于伊马替尼，也见于尼洛替尼治疗患者。

发生机理目前尚不清楚，但TKI对C-Kit长期的抑制作用可解释该现象，肥大细胞可能是该综合征的靶细胞。

（摘自ASH教育材料）

17、MPN分子异常及意义

（1）JAK2VF突变是MPN最常见的异常，见于超过90%的PV，60%ET或MF，主要是exon14突变，少数为exon12.JAK2exon12突变见于2-3%PV患者。

（2）血小板生成素受体基因(MPLWL/K)突变见于约5%-8%MF患者及1%-4%ET患者，MF患者出现MPL突变常伴初发时低血红蛋白水平及输血依赖风险高。

（3）钙网蛋白（CALR）基因exon9突变见于约20%-35%ET和MF(占JAK2/MPL阴性ET和MF的60-80%)。Type1突变(52个碱基对缺失)和Type2(5个碱基对插入)突变是最常见的突变。CALR-Type1突变最常见于MF，ET患者伴该突变向MF转化风险高。CALR-Type2突变的ET患者血栓形成风险低，临床呈隋性过程。CALR突变较JAK2VF突变患者低血红蛋白、低白细胞计数及低血栓事件。

(4)约10%MF和ET缺乏JAK2、CALR或MPL突变(称为三阴性MPN)，三阴性MF预后差。

(5)其它信号传导(CBL,LNK),染色质修饰(TET2,EZH2,IDH1/2,ASXL1,DNM3TA),RNA剪切(SF3B1,SRSF2,U2AF1),及肿瘤抑制基因(TP53)等基因突变也见于MPN。

(摘自NCCN)

18、原发皮肤B细胞淋巴瘤

原发皮肤B细胞淋巴瘤是一组源于皮肤且局限于皮肤的淋巴瘤，约占原发皮肤淋巴瘤的20%-25%，包括3种类型

（1）Primarycutaneousmarginalzonelymphoma(PCMZL);

（2）Primarycutaneousfolliclecentercelllymphoma(PCFCL)：最常见类型

（3）PrimarycutaneousdiffuselargeB-celllymphoma,legtype(PCDLBCL,legtype)：少见

PCMZL和PCFCL通常呈惰性过程，生长缓慢，而PCDLBCL,legtype呈侵袭性生长，皮肤外复发率高，预后差。

PCBCL可发生于皮肤任何部位，PCFCL更常见于头皮和前额，而躯干和四肢是PCMZL最常见部位。腿部是PCDLBCL最常见部位（但不是唯一部位）。PCMZL和PCFCL单一病灶预后好于局部病灶或弥散损害，但PCDLBCL,legtype病灶范围影响不明显。

PCFCL均BCL6阳性而CD10和BCL2仅表达于少数滤泡生长方式的患者。PCMZLs常BCL6和CD10阴性，但BCL2阳性。

MCL不是原发皮肤淋巴瘤，如皮肤MCL需寻找其它部位淋巴瘤，腿部表现、原始细胞型伴高增殖活性以及BCL2,IRF4/MUM1和IgM表达常说明MCL皮肤累及。cyclinD1和CD5可以鉴别PCMZL(CD5及cyclinD1阴性)与MCL(CD5及cyclinD1阳性)，t(14;18)在CBCLs中少见，如存在t(14;18)提示存在系统性淋巴瘤。

PCMZL诊断较为明确，而PCFCL和PCDLBCL,legtype鉴别有时会存在困难，BCL2通常在PCFCL阴性，而PCDLBCL,legtype高表达，此外PCFCLMUM/IRF4阴性而PCDLBCL,legtype常IRF4/MUM1阳性并强表达FOXP1，IRF4/MUM1和FOXP1可作为PCFCL和PCDLBCL鉴别诊断的标记。表面IgM和IgD的表达也可以用于鉴别PCDLBCL,legtype和PCFCL.

多数PCFCL为GCB型而PCDLBCL,legtype为活化的B细胞型，皮肤病变为生发中心（或滤泡中心）及大细胞性并不是DLBCL而是PCFCL伴生发中心表型，MYD88LP突变见于约60%PCDLBCL,legtype患者且预后差。

(摘自NCCN)

19、淀粉样变性（一）

（1）原发性系统性淀粉样变性的特征为骨髓克隆性浆细胞少于多发性骨髓瘤，但浆细胞产生的蛋白对内脏器官（如肾、心脏、肝脏和脾）具有亲和性并产生终末器官的功能异常。

虽然浆细胞克隆很小，但患者生存却很差，原因就是淀粉样物质对器官的损害，治疗的目的包括清除浆细胞克隆从而恢复器官功能。

（2）诊断时单纯进行血清蛋白电泳是不够的，因为50%的患者阴性，所有患者均应进行血清和尿免疫固定电泳检查，血清游离轻链检测是一种重要检测手段，大部分患者会存在kappa或lambda链或kappa/lambda比的异常（注：多为lambda异常），同时FLC也是疗效判断的工具，FLC通过肾脏清除，肾功能不全患者FLC浓度会增高，但可监测kappa/lambda比或者累及与未累及FLC的差异。

（3）诊断淀粉样变性需要淀粉样物质组织的沉积，可通过腹部皮下脂肪活检和/或累及器官的活检，以及证实存在克隆性浆细胞。骨髓穿刺和活检刚果红染色以发现淀粉样沉积，皮下脂肪穿刺刚果红染色是可靠而无损伤的方法，在90%患者可发现淀粉样物质沉积，而单克隆浆细胞可通过骨髓穿刺kappa和lambda链免疫组织化学染色。如果kappa和lambda染色阴性，则应进行甲状腺素运载蛋白或血清淀粉样蛋白A的免疫组织化学染色。

（4）仅仅存在血清或尿轻链阳性而没有淀粉样物质组织的沉积不足以诊断淀粉样变性。必须通过免疫组化、电镜或质谱分析法证实淀粉样物质的成份为轻链。由于治疗方法不同，有必要区别不同的淀粉样变性如系统性淀粉样变性、遗传性淀粉样变性、老年性淀粉样变性还是继发性淀粉样变性。

（5）心脏累及：诊断方法包括EKG心超、胸片和心血管MRI，血清的一些生物学标记如心功能指标TNI或T和心脏负荷指标BNP或NT-proBNP是淀粉样变性重要的预后因子和疗效判断因子

（6）肝脏累及：肝脏和胃肠道通过血清碱性磷酸酶和胆红素水平升高来诊断，大便OB试验，如存在胃轻瘫则胃排空试验，以及超声或CT检查肝脏的大小等.

（7）神经系统：如存在周围神经病变通过肌电图、神经传导试验检测外周神经系统累及。

（8）内分泌检测如TSH皮质醇水平和呼吸功能检测诊断内分泌系统或肺的累及。

(摘自NCCN)

20、淀粉样变性的诊断（二）

淀粉样变性可累及所有器官，无特征性临床表现，临床与其它老年性疾病表现相似，从而延误诊断。

NT-proBNP对于心脏淀粉样变性、蛋白尿对于肾脏累及都具有特异性，以及对于意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症或FLC比异常的患者应寻找AL的标记。以下症状与体征需考虑AL，

（1）乏力、体重下降

（2）心衰、射血分数下降、心电图电压不一致，心超或心血管磁共振成像室壁增厚

（3）蛋白尿或水肿

（4）外周/自主神经病变，阳痿便秘/腹泻

（5）巨舌和/或眶周的紫癜

（6）腕管综合症

一旦怀疑则需进行腹部脂肪活检，如果阴性，可唇、唾液腺体或累及器官活检及刚果红染色，骨显像是排除wild-typetransthyretinamyloidosis(ATTRwt)的必要方法,尤其是仅有心脏累及的老年男性。

质谱分析法、免疫电镜术、免疫组织化学等方法可确定明确的淀粉样物质的类型，是治疗的基础，基因测序诊断遗传性淀粉样变性。由于浆细胞克隆小，需血和尿免疫固定电泳检测轻链型淀粉样物质以及FLC检测，近期发明了更敏感的质谱分析检测与定量单克隆FLC，骨髓活检及iFISH用于指导治疗。

摘自ASH

21、弥漫大B与乙肝

（1）化疗无论是否包括免疫治疗药物均可能引起HBV激活，淋巴细胞肿瘤HBV携带者尤其是CD20单克隆抗体治疗的患者是HBV激活的高危患者。

（2）HBsAg或HBcAb均是细胞毒化疗HBV激活的高危患者，虽然HBsAb是保护性抗体，但HBcAb阳性患者仍可能HBV复发，HBcAb阳性增加rituximab相关的HBV复活

（3）HBV激活的处理策略包括提前进行预防性抗病毒治疗或抢先治疗

1）预防性抗病毒治疗包括HBsAg或HBcAb阳性患者，无论病毒负荷也不管是否存在HBV激活的临床症状

2）抢先治疗指密切监测HBV，如果出现HBV-DNA增高则进行治疗

3)拉米夫定预防治疗可降低HBsAg阳性患者HBV活动的风险，而恩替卡韦可能具有更强的阻止利妥昔单抗相关HBV活动的作用。因为存在拉米夫定耐药，阿德福韦联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者，替诺福韦则具有较阿德福韦更强的抗病毒作用，恩替卡韦和替比夫定也显示出较阿德福韦更强的抗病毒作用。

（4）建议所有准备抗CD20单抗治疗的患者应常规检测HBsAg和HBcAb，HBsAg和/或HBcAb阳性患者,应检测HBVDNA基线值，但HBV阴性不是排除复发可能，IVIG治疗的患者HBcAb可能阳性，对于这类患者需监测HBV负荷。

（5）HBsAg阳性患者推荐恩替卡韦预防治疗，因为拉米夫定可能导致耐药尽量避免使用

（6）HBsAg阴性但HBcAb阳性患者仍推荐恩替卡韦预防治疗，如果患者表达高水平HBsAb,也可以监测病毒负荷，当病毒负荷增高时再进行抢先治疗，治疗期间每月监测HBVDNA，治疗结束后每3个月一次，如果一直病毒DNA阴性则继续预防治疗，但如果DNA水平增高或转阳，则应咨询肝病专家并停用anti-CD20单克隆抗体.

（7）具体选择哪种抗病毒药需根据各单位自己的标准而定，预防治疗的最佳疗程也不明确，但推荐监测与预防治疗的时间应在停止抗肿瘤治疗后1年以上。

(摘自NCCN)

22、DiffuseLargeB-cellLymphomas（DLBCL）

亚型包括：（1）DLBCL（NOS），（2）DLBCL伴任何级别FL，（3）DLBCL伴胃MALT淋巴瘤，（4）DLBCL伴非胃MALT淋巴瘤，（5）3级FL,（6）血管内大B细胞淋巴瘤，（7）慢性炎症相关DLBCL，（8）ALK-阳性DLBCL（CD20阴性且rituximab无效），（9）老年EBV阳性DLBCL，（10）富T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤

根据基因表达DLBCL分为：GCB、ABC及第3型（无法归入GCB、ABC或PMBL）,但未推荐用于临床，通过CD10、BCL6、IRF4/MUM1、GCET1、FOXP1和LMO2等免疫标记来区分GCB（MUM1-）和ABC型。GCB预后较non-GCB好，但目前一线治疗两者都一样

(摘自NCCN)

23、几种特殊类型FL

（1）儿童型滤泡性淋巴瘤（Pediatric-typefollicularlymphoma）:年WHO分类列为一个少见变异亚型，与成人型相比通常缺乏BCL2重排和t(14,18)，较成人FL预后好，采用很弱的治疗也常能治愈。

（2）原发肠道FL（Primaryintestinalfollicularlymphoma）:常发生于小肠，大多数发生于十二指肠，形态学、免疫学及遗传学与淋巴结FL相似，但多数患者呈惰性过程及局部病灶，即使不治疗生存时间也很长。

（3）其它结外FL：形态学、免疫学及遗传学与淋巴结FL相似，病灶局限，系统复发少见。

（4）原位FL(FollicularLymphoma“insitu”,FLIS):病灶的淋巴结结构仍然保留，累及的滤泡见偶发灶性BCL2(限制于生发中心)及CD10强阳性，FISH检测到t(14;18)，FLIS见于FL前或伴发于FL(其它部位)，也见于无FL病史的个体，但普通人群少见。

(摘自NCCN)

24、外周T细胞淋巴瘤（PeripheralT-CellLymphomas，PTCL）

（1）外周T细胞淋巴瘤起源于胸腺后区域的成熟T淋巴细胞，相对少见，约占NHL的10%。其中PTCL-NOS最常见，随后是AITL、ALK-阳性间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK阴性ALCL和肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL;5%)。

（2）PTCL-NOS常累及淋巴结，但很多患者也累及结外器官如肝、骨髓、胃肠道及皮肤等，与B细胞淋巴瘤相比PTCL-NOS预后通常很差，AITL常存在淋巴结肿大伴高丙种球蛋白血症、肝或脾肿大、嗜酸性粒细胞增多、皮疹和发热等，多发生于老年人，预后与PTCL-NOS相似。

（3）ALCL是CD30+的PTCL，占NHL不超过5%，有三种亚型:系统性ALK-1阳性ALCL，系统性ALK-1阴性ALCL及原发性皮肤ALCL。ALK-阳性ALCL是儿童及年轻成人最常见类型，特征为t(2;5)引起的ALK-1蛋白过表达，多数ALCL患者为进展期（III或IV期）患者，多伴系统性症状及结外累及，虽然老年和预后积分高的患者预后差一些，ALK阳性ALCL较ALK阴性ALCL、PTCL-NOS或AITL患者预后好。近期分子与遗传学研究将ALK阴性ALCL、PTCL-NOS进一步区分为不同亚型，如FISH检测伴DUSP22(dual-specificityphosphatase22)重排的ALK阴性ALCL患者预后与ALK阳性ALCL患者相似，PTCL-NOS的两个亚型是伴GATA3或TBX21阳性.GATA3高表达预后差。

（4）EATL是小肠的一种少见T-细胞淋巴瘤，占NHL不到1%，预后很差，中位年龄为60岁，典型免疫表型是CD3+、CD5–、CD7+、CD8–/+、CD4–和CD+，蒽环类抗肿瘤药物方案如CHOP或CHOP样方案虽然常用于其治疗，但预后仍很差。

（5）原发皮肤型ALCL缺乏ALK1蛋白，临床过程呈惰性、反复复发，病灶多局限于皮肤，原发皮肤ALCL虽然复发但生存时间很长，这些患者联合化疗对多数患者不适用。

(摘自NCCN)

25、MDS与基因突变

基因突变是引起MDS异质性的部分原因，同时也是影响患者预后的因素。多数初治患者包括多数染色体核型正常的患者存在基因突变，研究发现存在40多种突变，80%患者存在至少一种突变。

（1）突变频率最高的基因有TET2,SF3B1,ASXL1,DNMT3A,SRSF2,RUNX1,TP53,U2AF1,EZH2,ZRSR2,STAG2,CBL,NRAS,JAK2,SETBP1,IDH1,IDH2和ETV6。

（2）基因突变与临床的关系：TP53与复杂核型相关，RUNX1,NRAS和TP53与原始细胞增多或严重的血小板减少相关。

（3）突变与预后的关系：TP53,EZH2,ETV6,RUNX1和ASXL1OS低，具有一个或多个上述5个基因突变的患者，在IPSS危险组中，其预后与高一级危险度相似，而在IPSS-R,低和中危患者OS更短。

（4）ASXL1突变在CMML中具有独立的预后意义，提示预后不佳。

（5）其它缩短OS的突变还包括DNMT3A,U2AF1,SRSF2,CBL,PRPF8,SETBP1和KRAS。

（6）只有SF3B1突变提示预后良好

（7）TET2突变提示去甲基化药物反应率较野生型高，同时合并ASXL1突变时更明显，TP53和PTPN11突变患者OS短但并影响药物反应，存在这两个突变并不能排斥去甲基化治疗

（8）TP53突变提示复杂核型与单体型核型，但约50%复杂核型患者不存在TP53异常而且OS与非复杂核型患者相似。说明是否存在TP53是复杂核型患者预后判断重要因素。

（9）del(5q)作为单一异常或复杂异常的一部分，常伴随TP53突变，这些患者lenalidomide疗效较差，反应率低且易复发。

（10）应用更灵敏的测序方法，外周血标本可以准确反应骨髓的突变状态。

(摘自NCCN)

26、边缘区淋巴瘤(MZLs)

（1）边缘区淋巴瘤(MZLs)是一组B细胞肿瘤，来源于淋巴滤泡边缘区的正常淋巴细胞，可发生于脾、淋巴结、粘膜淋巴组织。

（2）三个亚型：粘膜相关的结外MZL(MALT淋巴瘤),淋巴结MZL及脾MZL。

（3）MZLs占NHL的10%，MALT淋巴瘤是最常见的亚型(占NHL7-8%);淋巴结MZLs2%，而脾MZLs1%，预后MALT脾MZL淋巴结MZL。

（4）病原学：MZLs的病因是病原体、炎症慢性免疫刺激;H.Pylori与胃MALT有关，鹦鹉热衣原体、伯氏疏螺旋体、HCV等也是MZL的病原体。MZLs(主要是脾MZL)30%患者HCV阳性，HCV也见于35%非胃MALT。

（5）有时MZL与WM/LPL难以鉴别,MYD88LP突变是重要的鉴别点，当存在浆细胞分化时，需进行MYD88突变来区分MZLs与WM/LPL，脾MZLs存在高比例IGHV1-2基因重排伴低或中等频率突变，而WM/LPL为IGHV3-23重排及高突变率。

(摘自NCCN)

27、急性淋巴细胞白血病分子及遗传学异常

重现性染色体异常和分子异常是各亚型的重要特征也是重要的预后因素及决定治疗的重要依据。

（1）儿童B细胞急淋最常见的细胞遗传学异常是高二倍体(50染色体;占儿童白血病25%，而成人为7%)，ETV6-RUNX1亚型（t(12;21)，也见于B细胞急淋）亦多见于儿童（22%：2%），上述两种异常均提示预后好，这可能是儿童急淋优于成人的重要原因

（2）相反，预后差的异常如Ph+ALL,在儿童非常少见却是成人最常见异常（3%：25%），而且随着年龄增长发生率增高，此外儿童（1–9岁）Ph+ALL预后好于青少年

（3）Ph样ALL是B细胞急淋的一个亚型，预后差，这一亚型发生率在儿童和年轻成人的发生率是Ph+ALL的4-5倍，Ph样ALL虽然Ph阴性,但和Ph+ALL具有相似的分子学属性包括IKZF1基因突变，包括ABL1、EPOR、JAK2、PDGFRβ、EBF1、FLT2、IL7R和SH2B3等Ras和JAK/STAT5通路基因突变共同的发病机理，91%Ph样ALL存在激酶的激活，TKI治疗可显著改善预后。

（4）其它异常虽然发生率低但与预后相关，如MLL基因[尤其t(4;11)患者]预后差，亚二倍体预后差，低亚二倍体(30–39条染色体)/近三倍体(60–68条染色体)及复杂核型(≥5染色体异常)随着年龄增加发生率增加，也与预后差相关。

（5）B细胞ALLIKZF1基因突变预后差、复发率高，IKZF1突变见于约15%-20%儿童B细胞ALL，而且存在于超过75%BCR-ABL+ALL。成人B细胞ALL中的发生率约50%及65%BCR-ABL+患者，BCR-ABL1-like和IKZF1均为独立的预后因素，预后差。

(摘自NCCN)

28、急性淋巴细胞白血病免疫分型

（1）根据免疫分型ALL分为3类，包括前B细胞ALL，成熟B细胞ALL和T细胞ALL。儿童B细胞ALL占了88%，而成人B细胞ALL占约75%（5%为成熟B细胞ALL),T细胞ALL占25%。

（2）根据B细胞成熟阶段再分为早前B细胞(earlypre-B-cell)、前B细胞和成熟B细胞ALL。

①早前B细胞ALL的免疫特征为表达TdT，同时表达CD19/CD22/CD79a,缺乏CD10或表面免疫球蛋白。

②前B细胞ALL的免疫特征为存在胞浆免疫球蛋白及CD10/CD19/CD22/CD79a表达（以前因为CD10的表达称为普通B细胞ALL），

③成熟B细胞ALL表面免疫球蛋白和克隆性λ或κ轻链表达,而且TdT阴性。CD20表达于约50%成人B细胞ALL,而在成熟B细胞ALL更高（80%)。

（3）T细胞ALL的免疫特征为除表达CD1a/CD2/CD5/CD7和TdT外还表达胞浆CD3(T细胞原始细胞)或细胞表面CD3(成熟T细胞)，CD52表达于30%-50%成人T细胞ALL。成人T细胞ALL包括3个亚型:皮质/胸腺型(56%)，髓质型/成熟型(21%)及早期(23%)T细胞ALL.早期T细胞ALL又进一步分为早期T前体细胞(ETP)ALL和早期未成熟T-ALL.早期未成熟T-ALL包括pro-T-ALL和pre-T-ALL.

（4）ETPALL是一个独特的亚型，占12%儿童T-ALLs(2%成人ALL),预后差。免疫特征为缺乏CD1a/CD8，弱表达CD5(75%细胞阳性)，存在1个或多个髓系标记(CD,CD34,HLA-DR,CD13,CD33,CD11b,或CD65)。

(摘自NCCN)

29、毛细胞白血病简介

毛白是一种少见的惰性B细胞白血病，占所有淋巴细胞白血病的红2%，白血病细胞浸润骨髓和脾脏，也可浸润肝及淋巴结,临床常表现为乏力与虚弱，多数患者存在脾脏肿大和全血细胞减少，也可能存在肝脏肿大和/或淋巴结肿大，患者可能存在反复的机会感染。

（1）毛细胞白血病细胞小到中等大小，核圆形、椭圆形或锯齿形，核边界清楚，其特征形态为毛状突起，网状纤维增加及毛细胞浸润引起骨髓干抽，部分患者呈低增生性骨髓，因此可能会误诊再障。此外还应注意与HCLv鉴别,后者侵袭击性更强且经典HCL治疗无效。

（2）典型的免疫标记是CD5-、CD10-、CD11c+(bright)、CD20+(bright)、CD22+(bright),CD25+(bright)、CD+、CD+(bright)、cyclinD1+及AnnexinA1+。而HCLv均CD25-和AnnexinA1-。

（3）多数患者IGHV基因体细胞高突变，IGHV非突变状态患者对嘌呤类似物单药治疗原发耐药且疾病进展迅速，是HCL的预后不良的预后因子。

（4）以前认为所有HCL患者均存在BRAF基因VE突变，而其它B细胞淋巴瘤和白血病缺乏该突变，但现在发现HCLv及一小部分经典型HCL缺乏BRAFVE突变,而后者约一半存在IGHV基因VH4-34重排，BRAFVE突变是与其它B细胞增殖性疾病相鉴别的重要指标，同时可能成为治疗靶点。

(摘自NCCN)

30、脾边缘区淋巴瘤

（1）所有脾MZL均存在脾肿大，脾肿大可因为压迫或相关的血细胞减少产生症状，外周淋巴结多不会累及，但脾门部淋巴结多有累及，约三分之一的患者可见胸部或脾部淋巴结累及，多数患者约（85%）存在骨髓累及，约30-50%外周血累及

（2）虽然脾MZL多处于较晚期，但病程往往呈惰性过程

（3）诊断脾MZL需要免疫球蛋白限制性表达的小淋巴细胞浸润骨髓，其它小B细胞肿瘤免疫标记阴性(如CD5,CD10,cyclinD1)

（4）典型的免疫表型为CD5-,CD10-,CD20+,CD23-/+,CD43-,cyclinD1-,BCL2follicles-,annexinA1-,CD-，以及IgM和IgD表达。

（5）由于免疫表型无特异性而骨髓形态学无法做出明确诊断，脾切除最有诊断价值，但脾肿大同时骨髓活检存在典型的小淋巴细胞血窦内浸润，同时免疫表型一致的话，骨髓活检也可确定诊断

(摘自NCCN)

31、NK/T细胞淋巴瘤特点

（1）NK/T细胞淋巴瘤主要表现为结外淋巴瘤，且多为鼻型，亚洲较西方国家多见。

（2）ENKL,鼻型常位于上呼吸/消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、扁桃体及喉部，鼻外累及部位最常见为皮肤、睾丸和胃肠道。

（3）最常见临床表现为鼻塞、鼻衄，而鼻外型ENKL常具有以下特点：1、进展期多见，2、肿块5cm，3、多于2个结外病变，4、LDH升高，5、B症状。鼻型预后较鼻外型较好

（4）组织病理学特征为弥漫的淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心型、血管破坏型生长，导致组织局部缺血、坏死及粘膜部位的溃疡，淋巴瘤细胞可多样性，但多中等大小或小细胞与大细胞混合存在。诊断标本中坏死非常常见从而可能延误诊断，因此活检标本应包括病灶的边缘从而增加取得活性组织的几率或包括不确定累及的部位进行多部位活检

（5）组织病理学结合免疫表型是作出明确诊断的重要方法，同时应EBER-ISH检测EBV感染，EBER-ISH阴性应考虑其它诊断，

ⅰ、NK-细胞ENKL典型免疫表型为：CD20-,CD2+,cCD3ε+(surfaceCD3-),CD4-,CD5-,CD7-/+,CD8-/+,CD43+,CD45RO+,CD56+,TCRαβ-,TCRδγ-,EBV-EBER+及细胞毒性颗粒蛋白(如TIA-1+,granzymeB+)。

ⅱ、T-细胞ENKL典型免疫表型：CD2+,cCD3ε+,surfaceCD3+,TCRαβ+或TCRδγ+,EBV-EBER+及细胞毒性颗粒蛋白(如TIA-1+,granzymeB+)，可见克隆性TCR基因重排。

ⅲ、Ki-67是I/II期ENKL,鼻型的预后指标

(摘自NCCN)

32、T细胞幼淋(T-PLL)简介

（1）T细胞幼淋(T-PLL)是一种少见肿瘤，占成熟淋巴细胞肿瘤的2%

（2）临床常表现为淋巴结肿大、脾肿大、肝肿大及白细胞升高，皮肤病变亦见于约30%患者

（3）外周血形态结合免疫表型是主要诊断方法，一半患者外周血可见圆形或椭圆形核幼淋细胞，其它为不规则核（常为卷曲核）,多数患者(约75%)典型形态为幼淋细胞中等大小，胞浆嗜碱性无颗粒,可见单一核仁，20%-25%患者细胞体积小且无核仁

（4）T-PLL免疫表型为成熟的后胸腺T细胞表型，典型表型为TdT-、CD1a-、CD2+、CD5+及CD7+，细胞表面CD3弱阳性，胞浆CD3通常阳性，65%患者CD4+/CD8-，但也可CD4+/CD8+(21%)及CD4-/CD8+(13%)，CD52常强表达。骨髓常可见幼淋细胞弥漫分布，但不能仅依靠骨髓进行诊断。

（5）细胞遗传学改变为14号染色体倒位或易位，最常见为inv(14)(q11;q32)或t(14;14)(q11;q32),涉及TCL-1基因，其它少见异常为t(X;14)(q28;q11),涉及MTCP-1基因。TCL-1和MTCP-1基因的过表达是T-PLL的重要发病机制，8号染色体异常（主要是+8）亦常见，以及涉及11q22-23上的ATM基因也可能是重要的参与T-PLL发病的基因，因此诊断时应进行常规染色体和/或FISH检测14号染色体异常或+8，分子检测包括TCR基因重排、MTCP-1基因重排、ATM突变和TCL-1高表达亦有利于诊断。

（6）无症状者可以选择观察（占少数），而有症状者（占多数）可选择临床试验或以阿仑单抗为主的治疗方案，预后差。

(摘自NCCN)

33、弥漫大B细胞淋巴瘤中枢浸润危险因素及诊治流程

（1）年龄60岁

（2）血清LDH正常值

（3）体能状态评分1

（4）III或IV期

（5）结外累及1部位

（6）肾脏或肾上腺累及

低危：0-1分，2年CNS复发的风险为1%，除睾丸累及外，不常规推荐CNS检测与预防

中危：2-3分，2年CNS复发的风险为5%，除睾丸、肾脏或肾上腺或子宫累及，或MYC+BCL+双表达（和/或ABC/non-GCB型）外，不常规推荐CNS检测

高危：4-6分，所有患者均需常规进行CNS检测，尤其在EN2、MYC+BCL+双表达（和/或ABC/non-GCB型）和所有睾丸、肾脏或肾上腺或子宫累及患者应进行预防治疗。

说明：

（1）CNS的检测包括MRI、CT及脑脊液细胞学和流式

（2）所有MYC+BCL2+DHIT或THITDLBCL均应进行CNS检测及预防治疗

（3）低危睾丸、肾脏或肾上腺或子宫累及患者推荐常规进行CNS检测

（摘自年ASH教育材料）

34、滤泡性淋巴瘤诊治点滴

（1）滤泡1-2级和3级是一个争议地带，FL3a和3b的临床意义尚未确定。FL3级的治疗也是存在争议。有人治疗FL3a按照FL治疗，但另一些人按DLBCL治疗。FL3b通常按照DLBCL治疗.任何级别FL患者仍何部位存在DLBCL均应诊断DLBCL和按照DLBCL治疗。

（2）FL的典型免疫标记是:CD10+,BCL2+,CD23+/-,CD43-,CD5-,CD20+,BCL6+.少部分患者可能CD10-或BCL2-。

（3）年青患者、病灶局限并缺乏BCL2或t(14;18)，考虑儿童型FL。BCL6重排的检测有助于诊断儿童型FL。

（4）del1p36的FL常为腹股沟淋巴结淋巴瘤细胞弥漫分布，局部大包块,CD23+,常1-2级，预后好。

（5）IRF4易位的淋巴瘤常为DLBCL，但也可能就是3b级FL和伴FL3b级DLBCL，常累及韦氏环，多为儿童或年青成人。肿瘤常局部侵袭性，但化疗+/-放疗反应好。这些患者无BCL2重排而且不能按照低级别的FL治疗。

（6）有报道Ki-%提示侵袭性临床过程,但没有证据根据这个指标指导治疗。

(摘自NCCN)

35、低危MDS治疗流程（预后不良基因突变包括TP53、EZH2、ETV6、RUNX1及ASXL1等）

（摘自年ASH教育材料）

36、ELNriskstratificationbygenetics

Riskcategory*GeneticabnormalityFavorablet(8;21)(q22;q22.1);RUNX1-RUNX1T1inv(16)(p13.1q22)ort(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11MutatedNPM1withoutFLT3-ITDorwithFLT3-ITDlowBiallelicmutatedCEBPAIntermediateMutatedNPM1andFLT3-ITDhighWild-typeNPM1withoutFLT3-ITDorwithFLT3-ITDlow(withoutadverse-riskgeneticlesions)t(9;11)(p21.3;q23.3);MLLT3-KMT2ACytogeneticabnormalitiesnotclassifiedasfavorableoradverseAdverset(6;9)(p23;q34.1);DEK-NUPt(v;11q23.3);KMT2Arearrangedt(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1inv(3)(q21.3q26.2)ort(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM(EVI1)?5ordel(5q);?7;?17/abn(17p)Complexkaryotype,monosomalkaryotypeWild-typeNPM1andFLT3-ITDhighMutatedRUNX1MutatedASXL1MutatedTP53

摘自“Blood.Jan26;(4):–.DiagnosisandmanagementofAMLinadults:ELNre







































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