侵袭性真菌病目标治疗的实施细则血液病方

侵袭性真菌病（invasivefungaldisease，IFD）系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。

一、IFD目标治疗标准

IFD目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD标准进行抗真菌治疗。由于感染病原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、患者具体情况选择用药。

临床诊断侵袭性真菌病的诊断标准

项目

内容

宿主因素

1.近期发生中性粒细胞缺乏（中性粒细胞计数个/μl）并持续10d以上。

2.接受异基因造血干细胞移植。

3.在既往60d内应用糖皮质激素超过3周（0.3mg/kg/d以上，变应性支气管肺曲霉菌病除外）。

4.90d内应用过T细胞免疫抑制剂（如环孢素A，肿瘤坏死因子，某些单抗如阿仑单抗）或核苷类似物。

5.使用B细胞免疫抑制剂（如BTK抑制剂）。

6.侵袭性真菌感染病史。

7.患者同时患有艾滋病或遗传性免疫缺陷（如慢性肉芽肿或联合免疫缺陷病）。

临床标准

下呼吸道真菌

CT检查至少存在以下四项之一：

1.致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕征）；

2.空气新月征；

3.空洞、楔形/节段性或大叶性病灶；

4.其他丝状真菌还包括：反晕征。

气管支气管炎

支气管镜检发现以下表现：

气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂。

鼻窦感染

至少符合以下一项：

1.局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛）；

2.鼻部溃疡伴黑痂；

3.从鼻窦侵蚀骨质（包括扩散至颅内）。

中枢神经系统

至少符合以下一项：

1.影像检查提示局灶性病变；

2.MRI/CT检查提示脑膜强化。

播散性念珠菌病

此前2周内出现念珠菌血症，并伴有以下至少一项：

1.肝/脾牛眼征；

2.眼科检查提示进展性视网膜渗出。

微生物标准

直接检查

细胞学、直接镜检或培养：

1.在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下一项提示霉菌感染：发现真菌成分显示为霉菌、培养提示霉菌。

2.痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检/细胞学检查发现隐球菌。

间接检查

检测抗原或细胞壁成分：

1.曲霉菌：血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测半乳甘露聚糖试验（GM试验）抗原阳性。

2.侵袭性真菌病（隐球菌病、接合菌病除外）：血清(1,3)?β?D?葡聚糖试验（G试验）检测阳性

3.隐球菌：隐球菌荚膜多糖抗原阳性

注：具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准

确诊侵袭性真菌病的诊断标准（霉菌）

标本

内容

无菌部位标本镜检

针吸标本或活检标本、组织病理学、细胞病理学或直接镜检显示真菌菌丝或黑色酵母样菌，伴随组织损害证据

培养

无菌标本

从临床及影像学显示的病灶部位（正常无菌部位），通过无菌操作取得标本培养出霉菌或黑色酵母样菌（不包括支气管肺泡灌洗液、头颅窦腔、尿液）

血液

血培养（曲霉菌除外）

血清学（脑脊液）

不适用

确诊侵袭性真菌病的诊断标准（酵母菌）

标本

内容

无菌部位标本镜检

正常无菌部位针吸标本或活检标本，组织病理、细胞病理或直接镜检显示酵母细胞（如隐球菌见夹膜芽生酵母；念珠菌见假菌丝或真菌菌丝）

培养

无菌标本

无菌标本（包括24h内的引流液）培养出酵母菌，并与临床及影像学符合

血液

酵母菌或酵母样菌

血清学（脑脊液）

隐球菌抗原阳性

二、念珠菌感染目标治疗

1、念珠菌血症：

（1）念珠菌血症患者，卡泊芬净（70mg/d静脉滴注1剂，随后50mg/d静脉滴注）和米卡芬净（mg/d静脉滴注）均为初始治疗推荐药物。

（2）氟康唑（mg/d静脉滴注1剂，随后mg/d静脉滴注），脂质体两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑可作为备选。其中氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑可用于轻症，或无三唑类药物抗真菌预防病史患者的替代治疗。

（3）对于光滑念珠菌，棘白菌素类药物推荐首选，其次为脂质体两性霉素B。

（4）对于克柔念珠菌，可选择药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑。

（5）念珠菌血症应考虑拔除中心静脉置管，若保留静脉导管，推荐棘白菌素类和脂质体两性霉素B治疗。

（6）念珠菌血症患者抗真菌治疗应持续至临床症状和体征恢复，且确认血流病原学清除后2周以上。

2、播散性念珠菌病：

（1）对临床情况稳定、没有中性粒细胞缺乏患者使用氟康唑mg/d静脉滴注或伊曲康唑静脉滴注。

（2）伴中性粒细胞缺乏的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者，推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏立康唑等。

（3）播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病抗真菌治疗疗程至少持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收，常需数月。

（4）慢性播散性念珠菌病持续接受抗真菌治疗条件下可根据原发疾病治疗需要进行后续化疗和造血干细胞移植治疗。

3、中枢神经系统念珠菌病：

（1）中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素B和伏立康唑治疗。

（2）如果患者临床症状稳定、既往未进行三唑类药物预防、粒细胞缺乏恢复且体外药敏试验证实敏感，可推荐氟康唑治疗。

（3）中枢神经系统念珠菌病治疗持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少4周。

三、侵袭性曲霉病（IA）目标治疗

1、IA治疗药物选择：

（1）临床诊断和确诊IA患者治疗一线推荐伏立康唑（6mg/kg，q12h，静脉滴注2剂；随后4mg/kg，q12h，静脉滴注）。

（2）脂质体两性霉素B（3~5mg/kg/d）也有较好治疗反应。

（3）IA目标治疗的其他备选药物还包括卡泊芬净（70mg/d静脉滴注1剂，随后50mg/d静脉滴注）、米卡芬净（~mg/d静脉滴注）和伊曲康唑（mg，q12h，静脉滴注4剂，随后mg，qd静脉滴注）。

（4）目标治疗疗程推荐6~12周，根据IA临床严重程度、相关症状和体征恢复速度以及免疫抑制状态改善决定。

2、联合治疗：

（1）IA目标治疗常规推荐抗真菌药物单药治疗，对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用两种药物进行联合治疗。

（2）临床试验提示对于高危IA患者如持续长时间粒细胞缺乏血液恶性疾病化疗或接受造血干细胞移植，作用机制不同的抗真菌药物联合可能更有效（如棘白菌素类药物+伏立康唑或脂质体两性霉素）。

四、IFD疗效评估

（1）IFD疗效评估包括临床症状和体征、影像学和微生物学定期评估。

（2）影像学评估如CT检查时间依据IFD临床进展和/或恢复速度而定。

（3）评估疗效时应