微生物群对疫苗免疫应答的调控意义和潜在机

背景

全球免疫计划每年可预防约万至万例死亡，并显著降低疾病发病率。疫苗已导致根除或接近根除天花和脊髓灰质炎等疾病，在感染发生时降低疾病的严重程度，并可通过靶向致病感染因子(人乳头瘤病毒)预防某些癌症的发生，如宫颈癌。接种疫苗还能减少抗生素的使用，从而减少抗生素耐药性。例如，肺炎球菌结合疫苗和口服轮状病毒疫苗(ORVs)每年在低收入和中等收入国家(LMICs)的5岁以下儿童中，估计分别预防了万和万次抗生素治疗疾病。事实上，疫苗接种方案非常成功，以至于许多人，特别是生活在高收入国家、传染病负担较轻的人，对传染病构成的威胁变得自满。年，世界因新冠肺炎大流行和需要迅速开发一种对全球人口高度有效的新型冠状病毒疫苗而摆脱了这种自满情绪。此外，仍然迫切需要针对疟疾、结核病和HIV-1病等许多其他严重传染病的有效疫苗。

简介

年5月17日，来自美国斯坦福大学医学院的BaliPulendran及其团队在NatRevImmunol(IF：40.)杂志上发表名为Modulationofimmuneresponsestovaccinationbythemicrobiota:implicationsandpotentialmechanisms的研究[1]。

主要结果

疫苗主要通过诱导B细胞产生抗原特异性抗体来介导保护，但T细胞也有助于一些疫苗介导的保护，如结核卡介苗(BCG)疫苗，并且对确保诱导高亲和力抗体和免疫记忆至关重要。由于认识不足的原因，个体之间对疫苗接种的B细胞和T细胞应答都具有高度的可变性。例如，在接种了卡介苗的婴儿中，灭活的季节性流感疫苗诱导的抗体滴度在个体之间可变化~倍，对结合的肺炎球菌疫苗和b型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗的抗体应答变化高达40倍，细胞因子召回应答变化高达10对数倍。正如我们在下文中更详细讨论的那样，与HICs中的个体相比，在生活在LMICs中的个体中经常报告疫苗免疫原性受损(图1)。

图1.低收入和高收入国家之间肠道微生物群的组成和功能能力的差异与疫苗免疫原性的差异相关

中低收入国家的疫苗反应不佳

由于尚未完全了解的原因，与生活在高传染性疾病中的人相比，中低收入人群的疫苗免疫原性经常被报道受损。口服疫苗的证据尤其明显，但一些已获许可的和候选的肠道外疫苗似乎也是如此。

口服疫苗免疫原性。口服疫苗，包括ORVs、口服脊髓灰质炎病毒疫苗(OPV)以及预防霍乱和伤寒的口服疫苗，一直被发现在经历最大肠道疾病负担的中低收入人群中免疫原性较低。例如，来自中低收入家庭的婴儿对ORVs的平均IgA滴度比来自高收入家庭的婴儿低4倍。较差的免疫原性意味着较差的疫苗效力。最近一项对Rotarix和RotaTeqORVs的所有随机对照试验的荟萃分析发现，疫苗在HICs中2周后的有效性为98%，在12个月后的有效性为94%，而在LMICs中分别为66%和44%。在接种口服霍乱疫苗的儿童中，与保护相关的血清杀弧菌抗体滴度在中低收入儿童中也显著降低。此外，HICs中接近%的儿童在口服脊髓灰质炎疫苗免疫后血清转化，而LMICs中仅为70%。目前正在研制其他几种口服疫苗，包括防治志贺氏杆菌、大肠杆菌和空肠弯曲杆菌的疫苗。对志贺菌减毒活疫苗候选疫苗的试验显示，在美国的成人中具有高水平的免疫原性，但在孟加拉国的婴儿中只有很少或没有免疫原性。

免疫状态在免疫前的作用。除了表现出显著的地理差异外，疫苗免疫原性在婴儿和老年人中也显著较低。例如，据估计，流感疫苗在年轻人中的疗效为70-90%，而在65岁以上的人群中为30-50%。同样，老年患者对肺炎球菌多糖疫苗和HepB疫苗的应答也显著较差。尽管关于免疫状态随年龄增长而变化的深入讨论不在本综述的范围内，但人们越来越认识到，接种疫苗前的个体免疫状态与他们对疫苗接种的反应密切相关。已发现基线免疫状态可预测对疫苗的反应，包括流感疫苗、YF-17D疫苗、乙肝疫苗和疟疾疫苗。免疫状态在婴儿期和晚年显著改变，低收入国家和高收入国家之间也存在显著差异。这为在这些人群中观察到的疫苗接种反应的差异提供了合理的理由。尽管有广泛的因素被认为可以改变疫苗的免疫原性和效力(图2)，包括宿主因素，如遗传、饮食和营养、母体抗体、既往暴露和其他感染，以及疫苗相关因素，如疫苗与流行毒株的匹配程度，越来越多的证据表明，肠道微生物群是影响基线免疫状态和对疫苗接种的反应的重要和可靶向因素。

图2.可能影响疫苗免疫原性和/或效力的因素

微生物群对疫苗应答的影响

肠道微生物群的组成在个体之间有很大差异，特别是在西化和非西化人群之间。此外，微生物群的多样性和稳定性在婴儿期高度可变，并随着年龄的增长而下降，与疫苗免疫原性的相关降低(图3)。鉴于可采用一系列成本效益高且可扩展的干预措施来调控肠道微生物群，包括饮食、益生元和益生菌，肠道微生物群越来越被认为是提高疫苗在脆弱人群中的有效性的一个有吸引力的目标。在接下来的章节中，我们评估了来自临床队列研究、介入研究和动物模型的证据，以表明肠道微生物群可以调控疫苗接种的免疫应答。

图3.婴儿和老年人肠道微生物群与年轻人肠道微生物群的差异与免疫状态改变和疫苗免疫原性欠佳相关

微生物衍生代谢物的免疫调控。除了PRRs感知到的分子外，肠道微生物也产生大量的代谢物，这些代谢物具有调控免疫反应的潜力(图4c)。其中研究得最好的是短链脂肪酸(SCFAs)，如醋酸、丁酸和丙酸，它们是结肠细菌发酵的主要代谢最终产物。SCFAs已被证明可以增加B细胞的氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸合成，以支持最佳稳态(非病原体特异性)抗体应答和针对啮齿动物柠檬酸杆菌感染的抗体应答的能量需求。本研究还表明，SCFAs能增强浆细胞分化和类转换相关基因的表达。然而，最近的一项研究报道，SCFAs抑制而非增强了灌胃卵清蛋白的抗体应答，并抑制了自身抗体应答。鉴于这些相互矛盾的报告，需要进一步的工作来评估SCFAs对口服和非注射疫苗抗体应答的影响。

图4.微生物群调控疫苗免疫原性和效力的潜在机制

结论及展望

上述研究为肠道微生物群调控B细胞和T细胞对疫苗接种应答的观点提供了强有力的支持，尽管还需要进一步的工作。越来越多的婴儿观察性研究已经确定了肠道微生物群中特定细菌门和家族与疫苗免疫应答之间的联系；然而，因果关系仍有待证明。识别介导这些效应的确切细菌种类或菌株对于证明这些因果联系和阐明相关机制至关重要。到目前为止，队列研究在这方面受到了限制，因为他们使用了16SrRNA测序(缺乏物种特异性和菌株特异性分辨率)，而不是鸟枪法宏基因组学。此外，干预性研究(例如，评估前生物制剂或抗生素对疫苗应答的影响)迄今为止的效力明显不足，并且仅提供了微生物群对疫苗应答的相对温和影响的证据，尽管它们确实表明对预先存在的免疫水平较低的人的抗体应答有较大影响，对代谢组和先天免疫应答有主要影响。现在需要更大、更有力的试验来扩展这些数据，特别是评估针对适当人群(如生活在LMICs中的婴儿)的干预措施的试验。

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