重症流感回顾

　

翻译、编辑：顾乔

摘要

目的：流感感染综述，聚焦危重病人的预后与并发症。我们还探讨了免疫发病机制中的相关因素及其作为严重程度预测因子的作用。

最近发现：甲型H1N1流感病毒总是季节性传播，仍是重症监护患者的主要亚型。急性呼吸衰竭(ARF)的死亡率约为20%，且与流感亚型无关。在严重感染期间，促炎和抗炎分子之间的失衡，如Th1和Th17细胞因子，与复杂的感染和死亡有关。原发性病毒性肺炎在ICU流感患者中占70%以上，50%以上发展为急性呼吸窘迫综合征。20%的严重病例发生细菌继发性感染，肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌仍然是流行的病原体。心肌炎和迟发性心血管并发症与死亡率有关。发病48小时内的抗病毒治疗、避免使用皮质类固醇以及对ARF或心肌炎的抢救治疗，如体外膜氧合，可提高生存率。

总结：本文就重症流感的发病机制和临床表现进行综述。病毒感染过程中的免疫功能障碍与ICU内患者病毒感染的严重程度和死亡率有关。

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前言

全球每年有65万人死于流感。虽然流感主要是一种自限性疾病，但5-10%的流感住院患者需要入住ICU，主要原因是急性呼吸衰竭(ARF)。哮喘和喉头炎在慢性阻塞性肺病(COPD)和儿童中更为常见。其中死亡率约为20%。ARF的诊断应基于PCR或下呼吸道标本的测序，鼻咽拭子阴性不能排除诊断。目前流感疫苗接种率仍然不够理想。

本研究的目的是了解不同类型和亚型流感在过去流感季节的预后变化，突出复杂疾病的临床表现及危险因素。最后，了解流感感染的免疫病理，以及ICU治疗重症流感的治疗策略。

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流行病学及评估重症流感发生率

在欧洲，年平均死亡数估计为，占全球疾病负担的11%，5岁以下儿童和至少65岁的成人住院率较高。在住院病例中，34.1%的患者进入ICU，12.1%的患者死亡，其中老年人死亡率最高(18%)。在此期间，甲型H1N1流感pdm09是主要亚型，在/、/和/流感季节流行。/年和/年的季节分别以以A(H3N2)亚型和B型(Yamagata)为主。自年以来，世界卫生组织和ECDC提倡通过使用流感样疾病(ILI)和重症急性呼吸道感染(SARI)量表定义（表1），通过整合病毒学数据，有可能了解疾病负担以及流感对其他疾病的影响。虽然ILI监测在门诊环境中得到了很好的实施，需要住院的SARI监测并没有得到广泛应用，而且大多数国家采取的策略是通过实验室检查来确诊或疑诊。在荷兰，从年到年每例初诊考虑ILI的患者中有8-17例因SARI入住ICU，在/年和/年的疫情中SARI的最高周发病率在到之间。从ILI进展为SARI的比例之间的巨大变异性表明ILI在门诊的发病率不能预估ICU入住的趋势。在这项研究中，只有不到一半的患者接受了呼吸道病毒的筛查，尽管还是有4.7%的患者被确诊为病毒性肺炎。ILI的病例量表可以是一个有用的工具，筛查因SARI入住ICU的重症患者。在西班牙的一个队列研究中中，名SARI患者在3个流感季节(-年)住进ICU，其中40%的患者表现为ILI，流感感染几乎是非ILI患者的3倍。

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过去十年的病情预后

INSIGHT流感研究组描述了-年名流感住院患者的国际队列研究结果，其中15.2%的患者入住ICU。与甲型H1N1流感患者相比，甲型H1N1流感pdm09的患者更有可能需要入住ICU，相比甲型(H3N2)和乙型(分别为20.3、11.3和9.8%)，但在60天内没有出现更糟的预后(表2).即使比较死亡、住院时间延长或机械通气的综合结果，结果也没有显著差异(分别为48.3、43.1和45.0%)。甲型H1N1流感(pdm09)患者比甲型流感(H3N2)和乙型流感(B)患者更年轻，大于65岁的成人比例分别为11.5、55.1和36.4%;总的来说，他们的合并症也更少。类似地，在其他对甲型H1N1流感pdm09患者的研究中，患者的平均年龄为50岁，各个研究期间的死亡率是相当的(大约20%).Mart?′nez等人描述过类似的结果，在6个流感季节(-),因多脏器功能衰竭入住ICU的患者(21.1-25.3%)和医院住院时间(26天)也没有显著差异。荷兰两个中心的一项研究报道ICU死亡率和机械通气需求相对较高(表2)，医院的分级转诊制度，因为/年的季节性疫情并未导致荷兰死亡率上升。为了提高对高危患者的选择，大多数研究都试图对其进行鉴别。过去发现的并发症的危险因素包括极端的年龄（大于65或小于5岁）、潜在的慢性病、极端的肥胖（BMI=40kg/m2）、以及长期入住护理中心。与非孕妇或产妇相比，孕妇尤其是在妊娠晚期的孕妇，有更高的ICU入院和复杂感染的风险，合适的推荐是立即使用奥司他韦治疗，并建议所有孕妇接种流感疫苗。在一项研究中，季节性流感疫苗接种与甲型流感患者ICU住院人数减少有关，但在检测B型或A亚型之间的任何关联时，统计有效力低。Beumer等人发现存在呼吸困难和特殊的共病(阻塞性睡眠呼吸暂停和心肌梗死史)与ICU入院相关。年龄50-65岁和甲型流感也是ICU入院的预测因素，但这可能反映了/年荷兰甲型H1N1流感pdm09的优势。与ICU死亡率相关的因素是年龄大于等于65岁，慢性疾病(心血管、肝脏和肾脏)，免疫缺陷。其他先前证实的风险因素会增加ICU死亡率，包括急性肾损伤3期(AKI)和肌酸激酶的升高（至少UI/L）。另一项关于流感(H1N1)pdm09患者的研究也发现，免疫抑制与ICU死亡率增加(49.6比19.9%)有关，尤其是基础为血液病(死亡率51%)中。在比较所有免疫抑制患者和非免疫抑制患者时，与死亡率增加相关的独立因素有平均SOFA评分较高(9vs.6)、抗利尿激素的使用，AKI3期。

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原发的病毒性肺炎

原发性病毒性肺炎的特征是发病2~8天后呼吸系统症状的进展。症状包括呼吸困难加重，低氧血症和胸片上的双侧弥漫性模糊影。70%以上的病人是因呼吸窘迫而住进ICU。Mart?′nez等人发现-年ICU中有75.8%的流感病人因原发性病毒性肺炎入住ICU。此外，与甲型流感（H3N2）与乙型流感相比，甲型流感（H1N1）pdm09更容易发生原发性病毒性肺炎(分别为80.7、72.3和74.7%)，但差异不显著。总的来说，57.5%的患者出现ARDS，病毒类型/亚型之间没有差异，这与法国队列中报道的发生率(56%)相似在发病48小时内使用奥司他韦进行治疗以阻止病毒复制被证明可以提高生存期，并被认为是ICU的标准治疗。相反，皮质类固醇用于急性呼吸衰竭或原发性病毒性肺炎引起的ARDS应予以避免，因为它与死亡率增加有关。在9/35(45%)的(H1N1)pdm09流感患者中成功应用高流量氧疗改善了无法通过常规吸氧治疗维持足够的脉搏血氧饱和度的状况，这可能是一个有效的模式，特别是在哮喘或慢性阻塞性肺病患者中的早期使用。然而，60%以上的患者仍然需要机械通气(表2)。保护性肺通气是目前急性肺损伤/ARDS患者的标准治疗，因为有证据表明它可以降低死亡率。重症病毒性肺炎不推荐无创通气(NIV)，因为其失败率高达60%以上。因为难治性低氧血症，4-7%的病人需要ECMO支持。对主要发生在年流感大流行期间的ECMO患者的系统回顾和荟萃分析显示，其总体合并死亡率为37.1%。由于缺乏大型前瞻性随机试验，目前的证据表明，ECMO应作为精心选择的流感伴难治性呼吸衰竭患者的抢救治疗，作为治疗体系的一部分。

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继发的肺炎

由于研究中存在异质性，严重流感合并肺部细菌感染的确切发生率和临床影响难以估计。诸如诊断方法和微生物学方法、不同类别的患者、对共同感染的不同定义、流感季节性和症状重叠等混淆因素限制了对结果的概括。

在流感危重患者中，全球流感大流行中合并细菌感染的比例在11%至30%之间，尤其多的是在致死病例中。自那时以来，合并感染的报道很少，但大多数病例的发生率在20%左右。

肺炎链球菌是最常见的合并感染病原体，使欧洲26%的严重流感感染和50%以上的大流行病例复杂化。在最近的流感季节，肺炎链球菌继发性感染的发生率降低了(表3)。在美国，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)是最常见的病原体，稳定报道约30%的重症流感患者为金黄色葡萄球菌。最后，在大流行和大流行后队列研究中，少数病例(5%)分离出了化脓性链球菌和流感嗜血杆菌(表3)。与未同时感染流感的患者相比，细菌合并感染明显与重症疾病、感染性休克的发展以及随后ICU的入院时间延长、机械通气时间延长和住院费用增加有关。自大流行以来，流感相关死亡率多年来没有发生变化，约30%的病例发生在继发性肺炎患者中。然而，由于研究的异质性和混杂性，很难估计合并感染对结果的实际影响。伴随疾病，如老年、免疫抑制状态、类固醇治疗以及高严重程度评分指数(APACHEII)，这些因素与严重流感患者较高的死亡率相关，并代表一种出现合并/继发感染的风险。即使在对混杂因素进行调整后，只有少数研究表明，合并感染与死亡率显著相关，发生率比或调整后的风险比从2.2到3不等。在这些研究中，金黄色葡萄球菌是最常见的病原菌，但只有一项研究发现其与不良预后的相关性。最后，特别是在合并感染的患者中容易出现抗病毒治疗的延迟，它预示早期奥司他韦治疗是流感结局的一个保护因素，包括混合感染的感染。

流感相关曲霉病(IAA)是淋巴细胞减少症的继发性并发症。IAA已被描述为主要发生在严重甲型流感感染的环境中，其发生率呈上升趋势，死亡率也呈上升趋势（约60%）。IAA可发生在以前健康的患者中，提示流感状态是危重患者的一个独立危险因素。在这种情况下，只有类固醇的使用与IAA和ICU死亡率有关。经证实的侵袭性肺曲菌病的诊断(IPA)是困难的。类似的，可能的IPA诊断本身可能被低估，因为几乎65%的患者缺乏免疫抑制状态，近95%的患者缺乏典型的影像学表现。一些专家认为除非另有证明，所有重症流感合并多灶性肺浸润的曲霉属分离病例需要考虑可能诊断IAA。先前使用抗生素或类固醇可能会增加疑诊概率。Blot等不建议根据半乳甘露聚糖抗原(GMA)检测，因为其准确性较差，且存在过度定植的风险。此外，一项针对ICU流感患者的多中心研究表明，肺泡灌洗液中GMA的检测灵敏度为94%，血清中GMA的检测灵敏度为67%。

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肺外并发症

流感感染很少会并发多种非肺部表现(表4)。流感感染可通过多种并发症影响肾功能，包括AKI、微小病变、横纹肌溶解、急性肾小管间质性肾炎。数据集中在大流行期间，只有存在AKI3期已被证明是死亡率的独立危险因素。病毒相关的肌肉损伤可以表现为肌痛，也可以表现为横纹肌溶解，这种情况不太常见。在流感危重患者中，肌酐激酶水平高于UI/L是代表更严重的呼吸和肾脏损害相关的严重指数。

流感感染可通过多种机制加重充血性心力衰竭和冠状动脉疾病，包括发热、缺氧、促炎细胞因子风暴和促凝作用。数据显示，在高危人群中在诊断为流感感染后的第一周，心肌梗死的风险增加了6倍。心肌炎是导致流感感染期间发病率和死亡率的因素之一，即使在以前健康的患者中也是如此。病毒性心肌炎约占0.4-13%。然而，尸检数据显示，在30-50%的致命流感病例中，尽管没有临床心脏受累，仍有炎症和心肌细胞坏死的迹象。年H1N1流感大流行期间，全球共报告病毒性心肌炎58例，日本15例，死亡率约为30%。最近的一项研究发现，年至年间，成人流感后并发心肌炎44例，其中70%的病例处于H1N1大流行时期。从年开始，趋势出现逆转，与乙型流感相关的严重心脏损伤增加。根据表现的时间和心肌受累的程度，表现可以从无症状到急性心力衰竭的心肌酶的变化和器质性改变。大概90%的症状出现在病毒感染第4天到第7天之间。偶尔，严重病例以心源性休克和心源性猝死为表现。病毒性心肌炎中心肌肌钙蛋白I和T水平升高的情况少见，而肌酸激酶心肌带和血清肌球蛋白轻链I的水平稍高，但无特异性升高。在无症状患者中，非特异性ST段和T波异常及传导障碍在一周内迅速消退，心脏标志物或超声心动图均未发生变化。在无症状患者中，非特异性ST段和T波异常及传导障碍在一周内迅速消退，心脏标志物或超声心动图均未发生变化。此外，QRS波延长和心室功能降低似乎是暴发性心肌炎的预测指标。与此同时，房室传导阻滞和室颤是常见的致死性心律失常，与暴发性心律失常有关。超声心动图可显示心室壁增厚、心室缩小和室壁运动异常，导致约70%的患者射血分数显著降低。对于病毒性心肌炎，冠状动脉造影可以排除冠状动脉疾病，而MRI可以区分心肌炎和心肌梗死，显示非血管区域的改变增强。进行心肌活检时，不仅有助于诊断的确认，还可以提供预后信息，淋巴细胞浸润的预后明显好于巨细胞浸润的预后。充血性心力衰竭是最常见的并发症，超过80%的病例有过描述，其中一半需要先进的药物和机械心脏支持治疗。急性和慢性病毒性心肌炎均可导致扩张型心肌病发展为晚期后遗症。

流感相关脑病/脑炎(IAE)是一种发生在流感感染第一周的并发症，发病率和死亡率不断上升。据估计，在住院的成年人中发病率高达4%，死亡率约为20%，尤其是儿童。在成人中，绝大多数IAE是在没有潜在神经系统疾病的。免疫能力强的患者中描述的IAE的诊断很难确定，因为严重感染时神经症状通常可以共存，而脑脊液中很少检测到流感病毒。入院时最常见的神经系统症状是神志不清/感觉障碍和癫痫发作，血液检测显示发烧和炎症也是最常见的症状。几乎一半的患者的脑脊液中白细胞数和/或蛋白升高。流感病毒RNA在脑脊液上呈阳性的病例约占20%，其实验检出率低。然而，所有的尸检活检都产生了病毒RNA，病毒RNA分离自血管周围淋巴细胞浸润。脑电图对诊断无效，表现为非特异性的全局慢化活动。CT扫描显示50%的病例表现为皮质和间脑低密度病变。相比之下，所有病例的MRI均为异常，包括灰质、白质或脑干信号异常。根据神经影像学，广泛的急性脑病综合征被确定，最早描述在儿童人群。这些实体是病毒和细胞因子风暴损伤的结果，涉及不同的脑区和神经表现。相反，免疫机制可能在脊髓炎和格林-巴利综合征中起作用。根据发病机制，所有IAE患者均接受抗病毒治疗，大部分患者均加用类固醇治疗。此外，缺乏关于具体治疗的共识数据，据报道，奥司他韦对健康患者的中枢神经系统穿透率很低。

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结论

流感感染仍然是ICU患者的一种致死性疾病，是ARF在流行季节发生的主要原因。早期抗病毒治疗和疫苗接种是预防死亡的最有效方法。在ICU患者中，原发性肺炎是最常见的死亡原因。

浙大杭州市一重症

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