医生专读1例肺土曲霉病患者抗真菌治疗的药

　作者

蒋艾豆1肖桂荣1邓蓉2卢家桀2徐珽1吕晓菊2,*

(1医院药剂科，成都；2医院感染性疾病中心，成都)

来源

中国抗生素杂志年12月第42卷第12期-

摘要目的探讨临床药师参与肺土曲霉病患者的药学监护的方法和作用。方法通过分析1例肺土曲霉病患者药物治疗的案例，介绍临床药师在患者发生肝损害时排查可能的药物，向医生先后建议监测伏立康唑血药浓度及其代谢相关基因CYP2C19的基因型，并根据监测结果实施个体化剂量调整的工作。结果医生采纳了临床药师建议，根据CYP2C19基因型结果，调整伏立康唑剂量，患者肺部感染得到控制的同时，肝功能各项生化指标也逐渐恢复正常。结论临床药师参与抗感染治疗及药学监护，协助医生进行个体化给药方案调整，有助于药物治疗的安全性和有效性。关键词

土曲霉；伏立康唑；肝损害；血药浓度监测；CYP2C19基因型

中图分类号

R.5

文献标志码

A

ＤＯＩ

10./j.cnki.cja.

曲霉属真菌是免疫功能低下患者致命性感染的重要致病菌。免疫功能低下人群包括长期服用糖皮质激素、持久性中性粒细胞减少症、同种异体造血干细胞移植、实体器官移植、遗传性或获得性免疫缺陷症或其他患者[1]。此类患者常合并多种基础疾病，需长期使用药物。因此，对此类患者开展药学监护尤为重要。作为临床药师，参与了感染病房1例肺土曲霉病患者的治疗过程，适时提供了给药方案调整建议等药学服务，介绍如下。1.诊疗经过

患者：女，71岁，50kg，因“反复咳嗽、咳痰9月”，于年7月5日入感染科，无药物及食物过敏史。入院查体：体温36℃，脉搏82次/min，呼吸18次/min，血压/62mmHg。双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，右上肺可闻及少量湿啰音。血常规示：白细胞3.82×/L，中性分叶核粒细胞百分率58.1%；血生化示：丙氨酸氨基转移酶(ALT)12IU/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)21IU/L，总胆红素(TBIL)7.5μmol/L，碱性磷酸酶(ALP)72IU/L，谷氨酰转肽酶(GGT)16IU/L，肌酐61.0μmol/L；真菌1,3-β-D葡聚糖.00pg/mL，曲霉半乳甘露聚糖0.08GMI；结核感染T细胞检测：阴性；ANCA阴性。胸部CT示：双肺多发感染灶，伴部分支气管扩张。双侧胸膜黏连、增厚。30年前诊断为“肺结核”，否认肝炎及其他传染病史。入院诊断：(1)肺部感染；(2)支气管扩张；(3)陈旧性肺结核。

入院后痰涂片未查见细菌、真菌、分枝杆菌。结核DNA、GM试验、CMV-DNA无异常。纤支镜检查管腔未见异常。入院后给予哌拉西林/舒巴坦钠4.5givgttq12h(年7月5日—7月21日)抗细菌感染等治疗。复查胸部CT(年7月17日示)：与旧片对比，未见明显变化。7月21日纤支镜灌洗液真菌培养回示：土曲霉(未行药敏)，遂将哌拉西林/舒巴坦钠更换为伏立康唑片mgpoq12h抗真菌治疗。2.药学监护

患者病情好转后带伏立康唑片(剂量mgpoq12h)出院继续治疗，后门诊随访。复查胸部CT示：双肺霉菌性炎症好转；年8月12日辅助检查示患者肝酶示(表1)：ALT54IU/L，ASTIU/L，ALPIU/L，GGTIU/L，加用复方二氯醋酸二异丙胺注射液80mgivgttqd联合注射用还原型谷胱甘肽1.2givgttqd保肝治疗。后再次入院复查(年8月22日)肝酶示：ALT50IU/L，AST75IU/L，ALPIU/L，GGTIU/L。临床药师对可能造成GGT升高的原因进行分析，患者仅使用伏立康唑，无肝脏基础疾病，8月12日发现肝酶升高后加用保肝药物治疗，患者肝酶指标未见明显变化，推测患者肝酶升高可能为伏立康唑所致。

伏立康唑是一种唑类抗真菌药，越来越多地用于侵袭性曲霉病及其他真菌感染性疾病。伏立康唑的作用机制为抑制真菌由细胞色素P介导的14α甾醇的去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成[2]。伏立康唑组织分布广泛，通过肝脏代谢，仅5%的原型药物经肾脏排泄。其不良反应包括一过性视觉障碍、剂量依赖性肝毒性(表现为血清胆红素、碱性磷酸酶和肝脏转氨酶水平的增高)、皮疹、幻视、恶心呕吐、腹泻等。其中，肝脏毒性是伏立康唑常见的不良反应，且与剂量相关[3]。虽然伏立康唑的不良反应较多，但仍为肺土曲霉病治疗的关键药物。根据年美国感染病学会更新的《曲霉病的诊断和管理指南》[1]：对于侵袭性肺曲霉病，首选治疗药物为伏立康唑(首日6mg/kgivgttq12h，继以4mg/kgivgttq12h或mgpoq12h)。备选方案中可选用两性霉素B脂质体、艾沙康唑，补救措施为两性霉素B脂质体复合物，棘白菌素类如卡泊芬净、米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑。患者7月21日纤支镜灌洗液真菌培养回示土曲霉后，结合患者50kg体重，治疗方案调整为伏立康唑片，首日mgpoq12h，维持mgpoq12h，药物选择及剂量均合理。临床药师结合患者GGT升高的病情，查阅了伏立康唑引发的不良反应相关文献：Luong等[4]通过Meta分析发现伏立康唑谷浓度≥4~6μg/mL时不良反应风险增加，肝毒性风险增加约4倍，神经毒性风险增加5.6倍；谷浓度6μg/mL可作为预测不良反应的临界点。因此推荐伏立康唑谷浓度范围1~6μg/mL。Park等[5]研究发现血药浓度监测可降低药物不良反应发生率，监测伏立康唑血药谷浓度对于大多数患者是有益的。因此，临床药师建议对患者伏立康唑血药浓度进行监测。同时，伏立康唑口服吸收迅速而完全，口服的绝对生物利用度可达96%，但伏立康唑在体内呈非线性药动学特点，其血药浓度的影响因素非常多，包括患者年龄、体重、肝功能状态、食物、药物相互作用(CYP2C19和CYP3A4)、CYP2C19基因多态性等。伏立康唑是CYP2C19和CYP3A4的抑制剂和底物[6]；此外，CYP2C19的等位基因多态性致伏立康唑代谢速率差异，即快代谢型和慢代谢型，这也可能导致血药浓度的显著差异[7]。目前已发现35个CYP2C19的突变等位基因[8]。其中，若CYP2C19*2和CYP2C19*3突变则为弱代谢型，导致酶失去催化活性；若CYP2C19*17突变则为快代谢型，会显著升高CYP2C19的转录活性[9]。Scholz等[9]研究得出，在健康受试者中，CYP2C19不同基因型对服用伏立康唑后药物暴露量不同，慢代谢型患者比快代谢型患者药物暴露量高约3倍。本例患者年龄71岁，体重50kg，在使用伏立康唑之前无肝功能异常，故临床药师建议监测伏立康唑血药浓度，同时完善伏立康唑用药相关基因检测。9月10日，患者伏立康唑用药基因检测结果显示：CYP2C19*2AA：纯合突变型，CYP2C19*3GG：野生纯合型，CYP2C19*17CC：野生纯合型。伏立康唑血药谷浓度：9.19μg/mL。临床药师据此分析患者属于伏立康唑弱代谢人群，常规剂量的伏立康唑在慢代谢型患者中血药浓度较高，不良反应的发生风险较高。年临床药物基因组学实施联盟(CPIC)发布的《CYP2C19与伏立康唑治疗指南》[8]中指出：对于慢代谢型患者，暂时没有一个合适的推荐给药剂量，需要更多的研究和数据。临床药师与医生结合患者的基因型和血药浓度结果共同讨论，决定将伏立康唑剂量减半，待血药浓度稳定后再次复查血药浓度；同时加用异甘草酸镁注射液mgivgttqd和熊去氧胆酸软胶囊0.2gpobid联合保肝治疗，定期监测患者肝酶水平。从9月10日起，将患者伏立康唑剂量调整为mgpoq12h，9月14日复查伏立康唑血药浓度为2.78μg/mL，符合血药浓度目标范围，继续使用该维持剂量。出院以后长期口服伏立康唑片mgpobid抗真菌治疗，熊去氧胆酸软胶囊0.2gpobid保肝治疗。随着治疗的延续，患者肝酶、胆红素等各项生化指标逐渐下降，直至12月20日，患者ALP、GGT已基本恢复正常，停用熊去氧胆酸软胶囊。患者服药前后肝生化相关指标变化情况见表1。3.讨论曲霉既往被认为是一种少见的感染病原体，但现已成为免疫功能低下患者感染乃至死亡的重要原因。其中，烟曲霉最常见，其次是黄曲霉、黑曲霉和土曲霉。但土曲霉临床对两性霉素B耐药[11-12]。根据年美国感染病学会更新的《曲霉病的诊断和管理指南》[1]，对于侵袭性肺曲霉病，伏立康唑是首选药物。针对该病例，临床药师进行了伏立康唑治疗前后的药学服务，重点参与用药期间药品不良反应的监护与治疗方案调整。在患者肝损害不良反应的处理中，临床药师通过检索文献，针对患者的个体情况，基于使用伏立康唑治疗的必要性，建议行伏立康唑血药浓度和用药相关基因的检测。根据患者的基因型检测结果，药师判定患者为伏立康唑弱代谢者，与医生讨论后给予患者伏立康唑剂量减半的处理，以期保证治疗效果的同时，减少不良反应。待伏立康唑剂量减半血药浓度稳定后，复查患者血药浓度降至目标范围内。在患者出院时，临床药师对患者进行了详细的伏立康唑用药教育，嘱咐患者空腹服用伏立康唑，即餐前大于1h或餐后大于2h；服药期间，勿擅自并用其他药物，确需合用时，应在医生或药师指导下使用；同时嘱咐患者定期复查肝功能。出院后随访过程中，患者肝生化指标逐渐恢复正常。综上，临床药师从药学角度提供科学依据，协助医生制定最佳用药方案，在医疗团队中发挥出协同作用。

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