专家笔谈结核病缩短疗程的研究过去现

　

结核病缩短疗程的研究：过去、现在和未来

唐神结

首都医科医院

北京市结核病胸部肿瘤研究所

摘要：近半个多世纪以来，结核病缩短疗程的研究未有过停止和懈怠。从上个世纪50年代的长疗程治疗时代，到上个世纪70年代短程化疗时代，以及上个世纪80年代起进行的超短程化疗研究。今天，进一步缩短结核病疗程的研究正在全球进行中。未来应加强对抗结核药物作用机制的研究，引入新的临床试验策略。加大药物剂量和添加新的抗结核药物将为进一步缩短疗程带来希望。有理由相信，像治疗感冒一样治愈结核病将是我们今后可以实现的梦想。

结核病仍然是威胁人们健康的主要传染性疾病，近20年来，虽经多方努力，我国结核病的患病率和发病率下降仍然相当缓慢。涂阳肺结核患者是主要的传染源。目前初治涂阳肺结核的化疗疗程最短为6个月。研究表明，肺结核疗程越长，不规则服药率越高，即使是以天计算。这种不规则服药除造成治愈率降低外，还易使结核分枝杆菌产生耐药性。而缩短疗程是保证规则用药、获得高效的主要手段；缩短疗程可以提高患者的依从性和规则服药率，加速痰菌阴转，从而提高治愈率，以减少结核病的传播和流行，降低结核病的发病率。近半个多世纪以来，结核病缩短疗程的研究曾经取得了巨大的成就，也遇到过不少的困难和挫折，但从未有过停止和懈怠。

一、过去

（一）长疗程治疗的时代

年链霉素的问世，开辟了结核病化疗的时代。年异烟肼的诞生，加上链霉素和对氨基水杨酸，组成了第一个结核病的化疗方案，最早的疗程为24个月。到了上个世纪60年代初，采用乙胺丁醇代替原方案的对氨基水杨酸，把结核病的疗程缩短至18个月。这个时代是结核病治疗的新时代，是令人振奋的时代。结核病的治愈率从20%~50%提高到90%，从此，全世界与“白色瘟疫”挥手告别。

（二）短程化疗时代

年利福平的问世，在结核病的治疗史上具体里程碑意义。利福平独特的灭菌活性为进一步缩短结核病的疗程提供可靠的保证。20世纪70年代初英国医学研究会（BritishMedicalResearchCouncil,BMRC）在东非和中国香港的研究显示，9个月链霉素、异烟肼、利福平和乙胺丁醇抗结核治疗方案治疗初治肺结核患者取得了95%的治愈率。在20世纪70年代中后期，吡嗪酰胺引入到短程化疗方案中，以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主的6个月方案可加速痰菌阴转，治愈率提高至95%以上。6~9个月短程化疗已成为近30余年来全球结核病的最主要治疗方案，治愈了成千上万的结核病患者，且至今仍然是肺结核病治疗的主要手段。

（三）超短程化疗

超短程化疗(Ultra-shortcoursechemotherapy)是指结核病的治疗疗程短于6个月的化疗。初治肺结核超短程化疗的研究已进行30余年，但步履十分艰难，突破性进展一直没有取得。国内唐神结最早综述了初治肺结核超短程化疗的研究进展，并率先在国内开展初治菌阴肺结核4个月超短程化疗近远期疗效的研究，并取得了一定的临床疗效。对初治菌阳肺结核超短程化疗的研究国内外也在同期进行，法国、东非和英国医学研究委员会、中国香港和英国医学研究委员会、新加坡和英国医学研究委员会、印度、中国等国家和地区的学者相继采用不同疗程的化疗方案对初治涂阳肺结核患者进行治疗，研究结果显示，3个月化疗方案（强化期含HRZ，巩固期含HR或HRZ，每日或每周3次用药）治疗涂阳肺结核停药2年的复发率16.8%~32%；4个月化疗方案（强化期含HRZ，巩固期含HR或HRZ，每日或每周3次用药）治疗涂阳肺结核停药2年的复发率8%~13%；4个半月和5个月的化疗方案（强化期2~3个月SHRZ，巩固期1.5~3个月HR或HZ或SHZ或HRZ，每日或每周3次），2个月末痰菌阴转率80%~85%左右，疗程结束时痰菌阴转率95%左右，随访1~4年复发率2%~8%。为什么4个月疗程的复发率高，固然与疗程过短有一定的关系，但与其方案组成的药物也有很大关系。短程和超短化疗的理论基础是：强化阶段采用三种以上强力杀菌药物联合应用，达到杀死繁殖期代谢旺盛菌群，使痰菌尽快阴转；继续阶段采用灭菌作用的药物，杀灭缓慢生长繁殖甚至休眠的顽固菌，降低复发率。既往研究的超短程化疗方案中继续阶段缺乏强大灭菌作用的抗结核药物，没有将那些顽固菌完全杀灭，是其复发的根源。因此，研究新的超短程化疗方案迫在眉睫。

二、现在

目前，进一步缩短结核病疗程的研究正在全球进行中。体外研究表明，氟喹诺酮类药物通过抑制DNA合成而呈现出显著的抗结核分枝杆菌作用；临床研究结果显示，含氟喹诺酮类药物的抗结核治疗方案比标准化疗方案具有加速痰菌阴转，提高治愈率的作用。用于结核病治疗的常用氟喹诺酮类药物包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。年TheNewEnglandJournalofMedicine发表了3项含氟喹诺酮类药物化疗方案的临床试验结果，这3项研究的目的都是为了缩短结核病的治疗疗程。在REMoxTB临床试验中，评价用莫西沙星替代异烟肼或者乙胺丁醇的4个月联合化疗方案。在OFLOTUB项目中，加替沙星在强化期替代乙胺丁醇，2个月的巩固期由异烟肼、利福平组成新的联合方案。在RIFAQUIN试验中，强化期以莫西沙星代替异烟肼，巩固期一种用2个月的每周2次的标准剂量利福喷汀和莫西沙星，另一种用4个月的每周一次的高剂量利福喷汀和莫西沙星。在抗结核治疗2个月时，这3个研究中含有氟喹诺酮类药物方案组痰菌阴转率均高于对照组，然而，其远期的复发率却较高。结果表明，含氟喹诺酮类4个月方案与标准6个月短程化疗方案相比，没有显示出非劣效性。提示，这些4个月方案不适合于治疗初治涂阳肺结核患者。这些研究结果也使我们迫切需要为新的抗结核药物和治疗方案的临床试验寻找充分的理由和理论依据，增加对抗结核药物的基础研究的投入，正确理解阳性临床结果背后的科学才是最根本的；现在我们是应该回到基础研究的时候了。

我国“十二五”课题已启动了初治菌阴肺结核4个月超短程化疗的研究。我国“十二五”课题也已启动了初治涂阳肺结核4个半月超短程化疗的研究。其目的旨在进一步缩短结核病的化疗疗程，提高患者的依从性和规则服药率，加速痰菌阴转，从而提高治愈率，缩短传染期，以减少结核病的传播和流行，降低结核病的发病率。

三、未来

任何缩短疗程的临床试验方案都应该以不增加再燃和复发为前提；缩短疗程根本上是为了提高患者的依从性并降低治疗费用，从而提高治愈率。未来的研究应着重兼顾以上两个方面。

（一）加强抗结核药物作用机制的研究

结核病灶中存在4种不同状态的菌群，A菌群为持续生长繁殖菌，B菌群为间断繁殖菌，C菌群为酸性环境中半休眠状态菌，D菌群为休眠菌或称持留菌。既往的观点认为，一线抗结核药物中异烟肼可迅速杀灭A菌群，利福平杀灭B菌群，吡嗪酰胺杀灭C菌群，而D类菌群只能靠机体的免疫细胞来杀灭。这也是目前短程抗结核治疗方案的理论基础。B、C菌群可保持在体内很长时间，化疗药物应使用足够的疗程才能杀灭。因此，如果使用的化疗药物不当或者疗程不够，B、C菌群不能被消灭，容易造成复发。现在的观点是D菌群也是今后复发的根源，而一些新的抗结核药物对此类菌群也具有良好的杀灭作用，从而，为进一步缩短疗程提供了理论依据。

（二）引入新的临床试验策略为缩短疗程的研究提供可靠的保障

传统的临床Ⅱ或Ⅲ期临床试验需要较大样本量，同时所需经费巨大。目前，由英国医学研究会提出的多臂多阶段新临床试验策略将明显减少临床试验样本量和经费。该策略的整体思路是：在试验设计时可选择多个试验组（即多臂）及一个对照组，各组同时入组研究对象，在进行第一次阶段性疗效分析时（一般为研究开始时8~10周），若其中的一个试验组的疗效不如对照组时该组则不进入第二阶段的研究；在进行第二次阶段性疗效分析时（一般为研究开始时16~20周），若其中一个试验组疗效不如对照组时该组不进入最后阶段的研究；对照组及剩余的试验组进入到最后研究阶段。通过这一临床试验策略将大大提高研究效率，减少研究经费。该临床试验策略也将或正在引入至结核病临床试验中。

（三）加大药物剂量可望进一步缩短疗程

加大抗结核药物的剂量可以加速痰菌阴转，提高临床疗效，并可望进一步缩短疗程。目前，国际上将或正在采用加大药物剂量缩短敏感结核病化疗疗程的研究共10个，其中包括含大剂量利福平方案5个，含高剂量异烟肼方案1个，含大剂量利福喷丁间歇治疗方案4个。相信不久的将来这些研究结果将会公诸于世。

（四）新药的加盟是未来进一步缩短疗程的基础和希望

研究发现，不少新抗结核药物对结核分枝杆菌均具有强大的杀菌作用，即使是耐药菌，而且对于休眠菌或持留菌也具有良好的杀灭作用，具有加速痰菌阴转和减少结核病复发的作用，将是未来进一步缩短结核病疗程的基础和希望。目前，新药新方案研究已经启动，至少有5个含新药的缩短敏感结核病疗程新方案正在或将要进行。我们有理由相信，抗结核新药的加盟为结核病缩短疗程的研究将带来良好的契机。

四、结语

回顾结核病缩短疗程的过去，硕果累累。今天，结核病缩短疗程的研究正方兴未艾。未来结核病缩短疗程的研究值得期待。像治疗感冒一样治愈结核病将是我们今后可以实现的梦想。让我们拭目以待着。

转载-05-26结核帮

北京治疗白癜风的医院哪家好
北京最专业白癜风专科医院

转载请注明：http://www.nwmcm.com/fqjzs/3799.html