病例分享稻根霉引起的空洞型肺毛霉病一

患者男性，51岁，因“咳嗽2周，间断发热7天”医院，体温39℃，伴胸闷、憋气，咳嗽、咳痰，痰呈灰色，痰中带血丝（2次）。自测血糖19.8mmol/L。X线胸片检查提示双肺多发斑片影（图1）。因病情较重，医院，胸部CT提示双肺多发团片影，有空洞形成（图2）。血常规：白细胞为29.8x/L，中性粒细胞比例为0.96，血红蛋白为g/L，血小板计数为x/L，C反应蛋白为3.1g/L，给予美洛培南、万古霉素、伏立康唑及氨溴索治疗。

图1：胸部X线片：双肺多发斑片阴影，右肺较重

图2a：外院胸部CT片：双上肺斑片阴影

图2b：双下肺斑片团块阴影

治疗6天无明显好转，转入我院感染科。经验性给予伏立康唑、头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，同时完善病原学检测。血常规：白细胞为16.0x/L，中性粒细胞比例为0.90，血红蛋白为93.0g/L，血小板计数为x/L，C反应蛋白为3.1g/L，血糖6.92mmol/L。患者既往有糖尿病史8年，不规律服用二甲双胍，血糖控制不佳。入院时意识清，呼吸困难，右肺呼吸音低于左肺，双肺可闻及干湿性啰音，心律齐，腹软无压痛，双下肢无水肿。

入院后胸部CT提示：双肺多发团片阴影和空洞明显增多、增大（图3）。停用伏立康唑，改用两性霉素B静脉滴注。住院期间两性霉素B剂量从5mg逐渐调整至25mg。但患者入院后病情持续迅速进展，出现呼吸衰竭，5天后自行离院，离院后死于家中。

图3a：双上肺团片状浸入影，部分形成空洞

图3b：右肺中叶，左肺舌叶，双下肺多发团片空洞影

住院期间送检的2个痰标本，27℃条件下，培养2天后在沙堡弱培养基上形成白色、絮状及多气生菌丝的菌落，（图4）。显微镜检查可见宽且无隔的菌丝，孢囊柄没有分支，单独或成组的从假根上升起，孢子囊呈球状（图5）。根据菌落镜下形态初步鉴定为根霉属。随后，采用真菌核糖体DNA通用引物ITS1和ITS4进行PCR扩增，引物序列为ITS1:5’-TCCGTAGGTGAACCTGCGG-3’和ITS4:5’-TCCTCCGCTTATTGATATGC-3’。PCR反应条件：95℃、3min,随后95℃、15s，58℃、15s，72℃、10s，进行35个循环；最后72℃延伸10min。PCR产物测序后经比对分析，最终鉴定结果为稻根霉。

图4：沙堡弱培养基培养27℃

2天后菌落形态

图5：菌落压片棉兰染色后低倍镜下真菌的形态

讨论

毛霉广泛存在于环境中如：土壤、植物和腐败物中。临床有意义的毛霉包括横梗霉属、犁头霉、白霉、根毛霉、根霉、小克银汉霉属和并头状菌属。稻根霉属于接合菌门（球囊菌门），毛霉目，毛霉科，根霉属。根霉属中比较常见的致病真菌还有小孢根霉。毛霉病是一种不常见的机会性感染，常发生在严重免疫力低下的患者[1-2]，如血液肿瘤、器官移植、免疫抑制治疗及控制不佳的糖尿病患者[3]。毛霉是引起侵袭性霉菌感染第2位的致病菌[4]。根据感染的部位不同可分为鼻脑毛霉病（发病率为44%～49%，病死率为67%）、肺毛霉病（发病率为10%～11%，病死率为83%）、皮肤毛霉病（发病率为10%～16%，病死率为16%）和播散性毛霉病（发病率为6%～11.6%，病死率为%）[5-7]。糖尿病是最常见的基础病，文献报道36%的毛霉病患者伴有基础病，16%患者被查出有糖尿病[8]。控制不佳的高血糖和合并酮症酸中毒是毛霉病的危险因素。本例患者有8年的糖尿病史，而且血糖控制不佳。

肺毛霉病是一种进展非常快的疾病，除了糖尿病患者，白血病、淋巴瘤、实体器官和骨髓移植患者也是高危人群[8]。患者的临床症状和影像学没有特异性，病灶早期可表现为局灶的结节影和空洞影，很快出现播散，通常因大咯血致死。根据临床症状及影像学通常无法区分毛霉感染与曲霉感染，但两者的治疗方案是不同的。伏立康唑是广谱抗真菌药，对曲霉有较高的抗菌活性，是免疫低下患者急性侵袭性肺曲霉菌病感染初始治疗的选择。但是伏立康唑对毛霉菌的活性有限[9]。此外，最近有文献报道，在一些器官移植中心毛霉病的发生率有上升的趋势，而且它与伏立康唑的预防治疗相关[10-11]。两性霉素B也是广谱抗真菌药物，体外药敏试验提示对毛霉属有很好活性。有报道11例糖尿病患者经痰培养临床确诊为肺毛霉菌感染。用两性霉素B治疗大约4周后，9例有效，提示早期应用两性霉素B治疗是提高糖尿病合并肺毛霉病治愈率的关键[12]。新型唑类抗真菌药泊沙康唑治疗毛霉菌感染的作用仍不明确[13]。有研究指出体外两性霉素B联合泊沙康唑对一些毛霉菌有协同作用。另外，也有两性霉素联合卡泊芬净或泊沙康唑联合集落刺激因子在动物研究中成功治疗的报道[14-17]。

真菌培养是诊断毛霉病的金标准。毛霉的菌落是很有特点的、灰色的、絮状的、多气生菌丝的菌落，很快覆盖整个培养皿。显微镜下可根据真菌的形态学特点进行鉴定如：是否有根、根的位置、包囊更的分枝、壳壳的形态、以及孢子囊的形态和大小等。但仅凭形态学特点区分毛霉很困难，表型的鉴定方法往往只能鉴定到属的水平。最近几年，随着分子诊断方法在真菌诊断中的应用，通过扩增内转录间隔区（ITS）可以将多数的毛霉准确的鉴定到种的水平[3]。本例中，通过传统的方法和扩增ITS区域基因测序相结合方法，最终将菌株准确鉴定到种。因为毛霉菌病病死率高，延迟的治疗会导致不良的预后，因此快速、准确的诊断对于优化治疗非常重要。

参考文献

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[2]NosariA,OresteP,MontilloM,etal.Mucormycosisinhematologicmalignancies:anemergingfungalinfection.Haematologica;85:–71.

[3]MoonJinKim,Pil-WhanPark,Jeong-YealAhn,etal.FatalPulmonaryMucormycosisCausedbyRhizopusmicrosporusinaPatientwithDiabetes.AnnLabMed.;34:76-9.

[4]KontoyiannisDP,LionakisMS,LewisRE,etal.Zygomycosisinatertiary-carecancercenterintheeraofAspergillus-activeantifungaltherapy:acase-controlobservationalstudyof27recentcases.JInfectDis.;:-60.

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[8]RodenMM,ZaoutisTE,BuchananWL,etal.Epidemiologyandout







































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