意见书成人危重患者抗菌治疗药物监

E学先锋翻译组：周朝霞赵智刚张秋彬冯智娟王岩岩

校对：谈定玉辛天宇

摘要

目的：本文旨在回顾和讨论在重症监护病房（ICU），成人危重症患者在抗细菌、抗真菌、抗病毒方面的治疗性药物监测（TDM），这篇论文还提供了一个实用指南：关于TDM如何应用于日常临床实践，以改善重症成人患者的治疗效果。

方法：由欧洲重症监护医学学会（ESICM）、药代动力学/药效学和欧洲临床微生物学和感染疾病协会（ESCMID）的危重症患者研究组、国际治疗药物监测和临床毒理学协会（IATDMCT）和国际抗菌药物化疗学会（ISAC）等机构组成的研究小组，就是否应将TDM应用于指导临床如何使用和选择抗生素类型，进行了回顾和分析并提出了建议。

结果：氨基糖苷类药物、伏立康唑和利巴韦林已证实在TDM指导下的给药剂量可使临床获益；确定了ICU中最常用的抗生素和抗真菌药物的治疗范围，对于这些药物来讲，在应用于危重症患者时，常规完善TDM是可获益的。对于抗病毒药物，则需要进行研究以确定治疗靶点，并明确抗病毒TDM用于这些患者群体是否有效。该小组成员推荐对于重症患者应用以下药物时行常规TDM：氨基糖苷类、β-内酰胺类抗生素、利奈唑安、替考拉宁、万古霉素和伏立康唑。

结论：虽然TDM应该作为每个ICU大多数抗生素应用的标准，但在实现全球广泛常规应用TDM之前，仍需要解决一些重要的问题。

关键词：抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物、药代动力学、药效学、脓毒症、休克

一、前言

尽管有很多治疗方案的改革创新，但是与危重患者感染相关的死亡仍然是一个危害健康的重要问题。考虑到重症监护病房（ICU）是感染的高发区域，ICU抗感染药物（抗细菌药物、抗真菌药物、抗病毒药物）的消耗量较其他病房高出10倍也不足为奇。优化抗感染药物的使用至关重要，这不仅仅是为了最大限度的提高治疗成功率，而且也是为了通过限制耐药性的出现来延长这些现有药物的临床寿命。然而，在ICU患者中，优化抗感染治疗（包括抗感染谱和治疗暴露）的过程是一个很大的挑战，因为这些患者经常表现出非常大的个体间和个体内药代动力学（PK）变化。随之而来的是传统的抗感染药物的给药方式在这些人群中可能存在临床失败的风险，因为大多数有关剂量方面的研究并未包括ICU人群。但实际上，未能得到优化剂量指导的抗感染治疗会导致对药物暴露不足、治疗失败和（或）耐药以及药物高暴露导致毒性风险增加等情况，ICU患者可能较其他患者更常见这些情况。

随着对抗菌药物剂量、药代动力学/药效学（PK/PD）和患者预后之间关系的了解不断深入，现在有了一个强有力的理论依据就是在治疗药物监测（TDM）帮助下，对危重患者的抗菌药物剂量进行个体化处理。一般来讲，TDM仅用于治疗指数较窄的药物（如氨基糖苷类和万古霉素）和具有复杂药代动力学的药物（如伏立康唑），以最大限度降低该类药物可能的毒性反应。迄今为止，TDM并未充分应用于其他抗感染药物。然而，最近多重耐药菌感染的激增，加上新型抗菌药物研发速度缓慢，因此需要改进这一方法。即使在那些治疗指数较宽的药物中，抗感染药物的TDM也逐渐变得普遍起来，而且传统药物（比如氨基糖苷类和糖肽类）的TDM，也在不断研究和进一步改进中。

目前，TDM在抗菌药物和患者选择、采样时间点、用于浓度监测的抗菌药物测定、PK/PD靶点和剂量调整方法等方面的应用，各机构之间存在显著差异。本意见书旨在回顾和讨论在成年危重患者中有关抗细菌、抗真菌和抗病毒药物治疗的现有数据。本意见书还将提供一份实用指南，说明在日常临床实践中如何应用抗感染药的TDM来改善成年重症患者的疾病预后。

关键信息：该小组成员推荐对于重症患者应用以下药物时行常规TDM：氨基糖苷类、β-内酰胺类抗生素、利奈唑胺、替考拉宁、万古霉素和伏立康唑。

二、方法

1、意见书小组成员构成

本意见书小组成员由以下组织提名：欧洲重症监护医学学会（ESICM）、药代动力学/药效学（PK/PD）和欧洲临床微生物学和感染疾病协会（ESCMID）的危重症患者研究组、国际治疗药物监测和临床毒理学协会（IATDMCT）和国际抗菌药物化疗学会（ISAC）。

2、文献综述和分析

本意见书是在对年7月1日以前以英文发表的研究进行改进后拟定。在PubMed上进行文献检索，没有日期限制，使用以下检索条目：（“抗细菌药物”或“抗真菌药物”或“抗病毒药物”）、（“药物监测”或“药代动力学”或“药效学”）和（“重症监护”或“重病”或“重症监护单元”。还对每种抗菌药物（如美罗培南）和感兴趣的抗菌药物（如碳青酶烯类）进行了检索。对成年重症患者产生的临床疗效和副作用，进行了归纳总结和分析。

3、过程概述

小组成员举行了面对面的会议和电话会议，以拟定这份意见书的结构和内容。成员被分为几个小组，每个小组都有一个主要作者和共同作者。每个小组的任务是回顾文献，评估现有数据，并总结他们的研究成果拟草一份草案文件，以决定危重症患者的特定抗菌药物/抗菌类药物是否适用于TDM。所有的成员都审阅了完整的草案文件，并对分歧之处进行了讨论。

4、TDM的小组共识

李克特（Likert）七级量表法（1=强烈不推荐，2=不推荐，3=稍微不推荐，4=中立，5=弱推荐，6=推荐，7=强烈推荐）被用来评估专家组成员对于危重症患者应用TDM指导抗菌药物使用的态度。当1和2（消极共识）或者6和7（积极共识）≥75%时达成一致意见。

三、危重症患者的药代动力学和药效学问题

1、药代动力学的改变

危重症患者是指病情危及生命，需要在ICU接受特殊监护的患者。由于重要器官功能衰竭（因为急性或慢性疾病损伤），或由于手术或由于治疗与其他危及生命相关的疾病而产生的后遗症，这些患者需要加强监测和治疗。潜在的疾病发展过程或所需的治疗措施导致体内平衡发生明显改变，这是危重症一大特点。这一特点会对器官功能造成极大影响，导致一种特定的病理生理状态，这是在门诊患者中不会遇到的。多发慢性疾病会进一步加重危重疾病中常见的病理生理变化，所有这些因素都将显著影响危重患者的抗菌药物PK，并影响到分布容积（Vd）和药物清除率（CL）方面的变化。

2、分布容积的改变

血管内皮功能障碍常见于危重症患者，其特征是因毛细血管渗漏而形成的间质扩张。这与潜在疾病的发展过程和全身炎症反应密切相关。休克和严重烧伤是典型的例子。在ICU，静脉注射（IV）是很常见的给药方式，使得毛细血管渗漏这一问题进一步加剧。导致了亲水性抗生素（如阿昔洛韦、氨基糖苷类、β-内酰胺类抗生素、达托霉素、伏立康唑和糖肽类）分布容积（Vd）明显增大。与低蛋白血症相关的蛋白结合率的改变也可能影响抗菌药物的PK。实际上，血清白蛋白是一种负性急性期反应物，它的减少使得高蛋白结合率抗生素Vd增加了，高蛋白结合率抗生素包括头孢曲松、达托霉素、厄他培南、氟康唑和替考拉宁。在这种情况下，游离（或未结合）部分增加，导致分布容积和潜在的CL增加。最后，尽管任何改变都取决于抗菌药物的物理化学性质（如分子量、脂溶性和电离度），但特殊的身材和体质（通常是肥胖）也会影响到Vd。

3、药物清除的改变

许多常用的抗生素都是通过肾脏代谢来清除的。在这种情况下，危重疾病通过影响肾功能从而导致对药物CL产生很大影响。肾清除增强（ARC）在危重症患者亚群中受到越来越多的