病例分享免疫治疗晚期肝癌肺转移,可获长期

本例患者为肝癌术后双肺转移，经靶向药物治疗后病情未见明显缓解，复诊发现病情进展。由于晚期肝癌肺转移治疗方法的选择上有很大局限性，结合近年来免疫疗法在抗癌领域取得的成绩，考虑予以患者免疫治疗。患者经PD-1单抗治疗后，获得了深度缓解和长期生存。

黄鹏

医学博士

哈尔滨医院

黑龙江省医促会结直肠肿瘤专业委员

黑龙江省医学会肿瘤化学治疗分会委员

黑龙江省医学会肝胆胰肿瘤青委会

黑龙江省医师协会肿瘤康复专业委员

哈市医学会消化内科专业委员会

一般资料：患者，男，66岁。

主诉：肝癌术后5年，发现双肺转移瘤1年余。

现病史：

年4月，确诊为“原发性肝癌”，同年4、5、12月行3次肝动脉化疗栓塞术。同年7月行肝射频消融术；

年6月，病情进展，行肝部分切除+胆切除术，术后病情平稳；

年11月，因发现“双肺转移瘤”，予以口服索拉非尼治疗；

年1月，复查发现双肺转移瘤增多增大，考虑患者疾病进展。

既往史：

乙肝病史20年，规律口服恩替卡韦抗病毒治疗；否认其他慢性病史。

个人史及家族史：父亲患肝癌。

实验室检查：

血常规、AST/ALT、肌酐清除率、总胆红素、HBSAg、HBV-DNA、AFP等均无明显异常。

病理：镜下见癌组织排列以假腺管型为主，粗梁型，癌细胞呈多边形，核大深染，可见片状出血和凝固型坏死，肝细胞癌。

免疫组化：Hep-1(-),HBsAg(+),CK7(+),CK19(-),CD34(-),CK18(-),CD10(-),CD(-),OPN(-),GPC3(-),MC(-),MBP(-)。

胸部CT：双肺结节，考虑转移瘤可能。

诊断：

肝细胞癌术后双肺转移，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分1分；乙肝肝硬化。

图1：年1月4日，给予替雷利珠单抗前胸部CT

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年1月8日起予以替雷利珠单抗mgivQ3W治疗。

治疗52周（17周期）

疗效评价：PR

图2：年1月14日，替雷利珠单抗治疗52周后胸部CT

本例为肝癌术后患者，病情控制平稳。自年11月起发现双肺转移病灶，予以口服索拉非尼治疗，于年1月复查时，发现双肺转移瘤增多、增大，病情未得到有效控制，考虑疾病进展。经临床综合考虑，确认为“肝细胞癌术后双肺转移，BCLCC期，肝功能Child-PughA级，ECOGPS评分1分；乙肝肝硬化”，经患者充分知情同意后予以替雷利珠单抗治疗。

患者自使用替雷利珠单抗治疗2周期起，肺部病灶开始不断缩小，4周期时疗效达到并稳定在PR，截至发稿时，无进展生存期（PFS）已超过14个月，相较于其他一线治疗晚期肝细胞癌的靶向药物仅3.6-7.3个月左右的PFS[1]，显示出良好的疗效和生存获益。治疗过程中的药物相关不良反应为免疫相关性肺炎，经对症治疗后恢复良好。

哈尔滨医院内科教研室主任、消化肿瘤内科主任

哈尔滨医院临床药理基地内科专业负责人

中国临床肿瘤学会常务理事

中国临床肿瘤学会光动力治疗专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会血管靶向专家委员会副主任委员

黑龙江省医学会化疗专业委员会主任委员

黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会主任委员

中国生物工程黑龙江省靶向治疗专业委员会主任委员

承担并主持多项国自然及省市科研课题、参与多项国际多中心临床研究项目。在肿瘤核心期刊上发表论文40余篇，发表SCI文章20余篇，做为专家组成员参加我国胃癌临床实践指南（NCCN中国版）的制定，曾参加卫生部胃癌、结直肠癌诊疗规范制定，中国临床肿瘤学会肝癌指南副组长。

肝癌出现肺转移可能会造成咳嗽、咳血、气急、胸闷、发热等症状，严重者还会出现肿瘤压迫症状。肝癌转移到肺部后，通常已经失去手术治疗的最佳时机。依据卫健委最新版《原发性肝癌诊疗规范（年版）》中推荐，对于晚期HCC患者，靶向药物或系统化疗为一线治疗。但化疗是一把双刃剑，在杀伤癌细胞的同时也会不断地侵袭人体正常的细胞组织和免疫细胞，因此并非所有人都能够耐受化疗。研究显示，一线治疗晚期肝细胞癌的靶向药物ORR仅7%，PFS仅3.8个月[2]，仍然无法满足患者想要显著延长预后生存的需求。本例患者为肝癌术后双肺转移，予以靶向药物治疗并未有效控制病情，复查发现疾病反而有所进展，患者生存质量将受到严重影响。

近年来免疫疗法被认为是肝癌肺转移综合治疗中最有效的方法之一，通过使自身免疫系统正常化来抗击肿瘤细胞，从而控制肿瘤的转移和扩散。经多项研究证实，PD-1单抗单药治疗晚期二线HCC患者的ORR约为14%-18.3%[2-4]，较靶向药物具有更明显的优势（4-11%）[5-7]。替雷利珠单抗作为目前唯一对Fc段进行了结构特殊优化的PD-1单抗，单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR达到12%，DOR达到15.7个月[8]。其中，替雷利珠单抗单药治疗晚期二线肝癌患者的ORR高达18.8%，DCR高达56.3%[8]，在同类药物中处于领先水平[3-7]。值得一提的是，相比其他同类研究，该项研究中纳入了超过92%的肝炎病毒感染者，更符合我国国情。结合患者乙肝肝硬化病史、靶向药物治疗疗效不佳等情况，经临床综合考虑后，予以患者替雷利珠单抗治疗。

替雷利珠单抗经特殊改造后，其Fc段不再与FcγR结合，不诱导ADCP效应，可在巨噬细胞数量较多的器官（如肝脏）中，潜在发挥更优的T细胞激活效应，提高抗肿瘤活性[9,10]。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1的亲和力较高，抗体结合抗原的能力较强，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率，进一步增强了药物的临床有效性[9,10]。药物疗效评估实验也显示[13-17]，替雷利珠单抗的半数效应浓度（EC50）和半数抑制浓度（IC50）均达到同类药物最低范围，证实了其较强的抗肿瘤活性。本例患者经替雷利珠单抗治疗2个周期后，双肺病灶明显缩小，4周期后疗效达到PR，病情明显缓解。

有研究表明，抗体的清除率越低，患者疗效获益越好，患者获得免疫应答的时间也更持久[11,12]。截至发稿时，患者不仅疗效持续稳定在PR，更获得了超过14个月的PFS，预后生存显著提升。在本例患者治疗期间，整体安全性良好，主要的治疗相关AE为免疫相关性肺炎，经对症治疗后已基本恢复。

本例双肺转移晚期肝癌患者，经替雷利珠单抗单药二线治疗，病情迅速缓解，瘤体明显缩小甚至消失。替雷利珠单抗在保障疗效的同时，也提升了晚期肝癌患者的生活质量，或将成为更多晚期肝癌患者的福音。为造福更多患者，一项替雷利珠单抗治疗晚期HCC的全球、多中心、II期临床研究正在进行中[18]，研究以独立评估委员会（IRC）评价的ORR为主要终点，以研究者评价的ORR、IRC和研究者评价的DoR、PFS、DCR、CBR、IRC评价为次要终点，旨在验证替雷利珠单抗作为二线及二线以上治疗用于不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性，令人非常期待其研究数据的呈现，或将为肝癌免疫治疗提供更有力的选择和支持。

参考文献

[1]MasatoshiKudo,etal.Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomisedphase3non-inferioritytrial.REFLECT.Lancet;:–73.

[2]ThomasYau,CHECKMATE-,ESMO.

[3]ZhuAX,etal.Pembrolizumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomapreviouslytreatedwithsorafenib(KEYNOTE-):anon-randomised,open-labelphase2trial.KEYNOTE-.LancetOncol.Jul;19(7):-.

[4]RichardS.Finn,etal.PembrolizumabAsSecond-LineTherapyinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomainKEYNOTE-:ARandomized,Double-Blind,PhaseIIITrial.JClinOncol.Jan20;38(3):-.

[5]MeyerT,etal.Ramucirumabinadvancedhepatocellularcarcinomaandelevatedalpha-fetoproteinfollowingsorafenib:out