曲霉菌感染

曲霉是自然界中普遍存在的腐生植物，存在于空气，土壤和有机物中。人类通常吸入真菌的孢子形式。但是，这种疾病通常见于免疫功能低下的患者。免疫系统不仅在识别吸入的霉菌和控制生长中起着重要作用，而且在调节人体对感染的过敏和炎症反应中也起着重要作用。高死亡率常伴随全身性烟曲霉感染。因此，免疫受损人群的早期诊断和治疗很重要。

病因学

感染菌最常见的种类有烟曲霉，黑曲霉，黄曲霉和土曲霉。

烟曲霉是来自毛滴虫科的真菌。费森尤斯（Fresenius）于年首次对其进行了描述，已知它具有万个碱基对的稳定单倍体基因组。

人类宿主以外的生命周期的特征是无性繁殖，会进行分生孢子，即产生分生孢子的传染形式并释放到空气中的结构。分生孢子负责真菌散布并在不利条件下保存真菌基因组。

流行病学

平均每天，人类吸入多达数百个分生孢子。

在过去十年中，物种流行率发生了变化。烟曲霉曾经是90％感染的元凶。在最近的研究中，已经表明，烟曲霉感染表现较为复杂，其他大约60％的感染为黄曲霉，黑曲霉和土曲霉。

侵袭性肺曲霉菌病通常见于具有潜在病症和风险因素的患者，例如严重的中性粒细胞减少症持续时间长，遗传性免疫缺陷，类固醇依赖性，使用免疫抑制剂，移植患者，艾滋病。

其他形式的曲霉病，例如过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA），过敏性鼻窦炎和腐生性感染，是发病的重要原因，但很少危及生命。

病理生理学

由曲霉菌引起的感染通常位于下呼吸道，肺，鼻窦和皮肤。直接或血源性扩散可能会影响中枢神经系统（CNS）和心血管系统。

人类宿主对吸入孢子的防御始于位于呼吸道的粘液层和纤毛作用（在囊性纤维化，哮喘，Kartagener等疾病中受损）。巨噬细胞通常会在识别真菌关键细胞壁成分（例如β-D-葡聚糖）时发生反应，并分泌最终吸引中性粒细胞以引发细胞免疫的炎症介质。

已知许多曲霉会产生有毒的代谢产物（黄曲霉毒素，霉菌毒素3-硝基丙酸和曲霉毒素A），它们会抑制巨噬细胞和嗜中性粒细胞吞噬作用。

潜在的免疫抑制与中性粒细胞功能障碍和中性粒细胞数量减少成正比。接受慢性类固醇治疗的患者还具有相关的巨噬细胞和中性粒细胞功能。在这些情况下，吞噬作用受损，T细胞功能受到抑制和氧化级联会继发疾病风险和疾病类型。

如果真菌细胞表面成分结合到血管壁成分上，最终导致坏死，梗塞或出血，也会发生血管浸润。

慢性坏死性肺曲霉病的特征是肉芽肿形成和肺泡巩固。

组织病理学

曲霉病定义为经组织病理学证实且正常无菌部位标本呈阳性结果的感染。

活检具有出血的风险，无创检测通常是作为第一步进行的。这些包括血清生物标志物和痰液分析。

如果需要进行活检，通常应通过影像学指导，例如支气管镜检查，电视胸腔镜手术或CT。

病史与体征

曲霉菌相关感染的临床表现在很大范围内显现。有两个重要变量：潜在的免疫状态和潜在的肺部疾病。

该频谱的范围从急性支气管肺曲霉病，慢性肺曲霉病，支气管炎，急性社区获得性慢性空洞结节/曲霉菌到严重免疫受损的侵袭性疾病。

过敏性支气管肺曲菌病，最常见于患有基础哮喘/囊性纤维化的患者，表现为哮喘（呼吸短促伴有喘息），反复发作加重，在某些情况下可能并发全身症状，例如发烧，全身不适，支气管阻塞或棕色粘液塞。这可能与过敏性真菌鼻-鼻窦炎有关，其特征为鼻窦炎的常见症状，但与鼻腔颜色较深有关。

慢性肺曲霉病表现为数月的疲劳，不适，发烧，盗汗，呼吸急促，体重减轻，咳嗽，咯血和痰产生而进行的病程。它的表现形式还包括曲霉菌，结节曲霉，慢性空洞性曲霉病，慢性纤维化曲霉病和亚急性浸润性肺曲霉病，以前被称为慢性坏死性曲霉病。

值得注意的是，亚急性浸润性曲霉病存在于有免疫抑制迹象的患者中，但是，尽管浸润性表现的病程较短，为4周，但亚急性表现的病程为1至3个月。

侵袭性曲霉病常见于严重的免疫抑制状态，例如器官移植患者，艾滋病，中性粒细胞减少症，晚期癌症，类固醇的长期使用。分生孢子经气道接种后最常表现为肺部感染，但也有胃肠道和皮肤形式。如果出现以下任何一种情况，则应该引起上述合并症的肺曲霉病的怀疑：发烧，呼吸急促，咯血，咳嗽，胸膜炎，胸膜疼痛。气管支气管炎常见于器官移植患者。中性粒细胞减少症患者的血液系统恶性肿瘤中见到了鼻脑曲霉病。播散性感染与预后不良有关，可以看到它会影响大脑等器官（脑脓肿和梗塞），

评估

对可疑曲霉菌感染的评估取决于患者的表现和免疫状态。

初始管理应包括实验室研究，例如：

全血细胞计数，以鉴别嗜酸性粒细胞计数（通常升高至细胞/微升以上），血清IgE（升高至IU/mL以上）。

曲霉菌皮肤试验阳性或可检测抗IgE的曲霉菌

痰液分析革兰氏染色加培养物：在培养物中发现嗜酸性粒细胞，夏科-莱登晶体和曲霉菌。

影像学：支气管肺曲霉菌感染可由胸部X线表现为粘液塞或中央支气管扩张。上叶实质浑浊伴支气管梗阻继发肺不张也很常见。高分辨率CT扫描可进一步评估影像学表现，还可发现粘液堵塞、树芽状混浊、毛玻璃衰减和肺不张。在早期侵袭性曲霉菌病的病例中，CT扫描可在发现发热时提供早期诊断的证据：中性粒细胞减少患者可见磨玻璃样浸润的结节（晕征）。如果怀疑中枢神经系统曲菌病，且有环强化病变（脓肿）和皮质或皮质下梗死，或增强CT。

放射学上曲霉菌的特征是与阳性培养物或阳性IgG相关的肺腔内有圆形团块（真菌球）。活检排除肺癌后，结节也可能是放射学表现的一种形式。慢性空洞/纤维化形式以1个大腔或2个以上的腔存在，而没有与前述慢性症状和阳性培养物/IgG相关的真菌球。

对于严重的侵袭性曲霉病，尤其是在重症监护病房患者中，已经使用了一种新兴监测手段，即β-（1,3）-d-葡聚糖，它是曲霉菌的细胞壁成分，在治疗起病的关键改善预后。该成分还存在于其他生物中，例如念珠菌，镰刀菌和肺孢子菌。

血清半乳甘露聚糖是在血管内菌丝生长期间释放到血流中的另一种曲霉细胞壁成分。然而，由于它被中性粒细胞浓度消耗，载量可能会降低，这使其在非中性粒细胞减少症患者中的敏感性降低。

慢性肺曲霉病的关键测试是阳性曲霉免疫球蛋白（IgG）血清测试。只有少数患者的培养为阳性（少于10％）。在这些情况下，从支气管肺泡灌洗液中进行的半乳甘露聚糖测定升高，灵敏度更高。其他非特异性标志物是升高的CRP和ESR。

治疗/管理

急性支气管肺曲菌病的治疗包括糖皮质激素方案加伊曲康唑。在伊曲康唑耐受性不佳的情况下，伏立康唑是另一种选择。全身性糖皮质激素是治疗的主要手段，随后在3个月的时间内逐渐减量口服。泼尼松的初始剂量通常为0.5mg/kg。

监测包括每1至2个月测量一次血清总IgE。

在控制不佳的患者中，哮喘研究表明，抗IgE的人源化单克隆抗体奥马佐单抗对无囊性纤维化的患者有益处。

慢性肺曲霉病的治疗因先前所述的多种疾病表现和患者的肺部状况而异：

曲霉菌瘤：对于疾病有限且呼吸功能良好以防止咯血的患者，可以考虑手术切除，并在术前和术后进行抗真菌治疗，如伏立康唑，以避免胸膜曲菌病。但是，放射学检查结果稳定，无症状，具有免疫能力的患者，并通过密切监测指导保守治疗也是可行的选择。

除非患者有症状，否则不得使用抗真菌疗法对已切除以排除肺癌的曲霉小瘤进行治疗。建议使用成像和血清抗体滴度监测。

慢性空洞性/纤维性肺曲菌病：需要抗真菌治疗。已经对伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、伊沙康唑、两性霉素B和米卡芬净进行了研究，剩下的2个用于唑类治疗失败的重病患者。栓塞是为咯血患者保留的。治疗时间建议为6个月，但是，如果疾病进展，可以终身治疗。

侵袭性曲霉病的治疗可以是伏立康唑的单药治疗或与棘皮菌素的联合治疗。但是，选择正确的抗真菌治疗时，必须考虑曲霉菌的种类。如果注意到对初始治疗无良好反应或患者病情进展/恶化，则应考虑采用其他药物方案（例如伊沙康康唑，两性霉素B加棘霉素）进行挽救治疗。治疗的时间长短取决于感染的位置，最短持续时间为6到12周，可以延长数月或数年。在严重情况下，可能需要清创坏死组织作为辅助治疗。

鉴别诊断

在广泛呈现曲霉菌相关感染时，应考虑以下几点作为鉴别诊断：

细菌/病毒性肺炎

哮喘恶化

肺脓肿/支气管癌

肺结核

肺栓塞

结节病

诺卡氏病

毛霉菌病

支气管扩张

囊性纤维化加重

预后

预后取决于感染的最初表现，过敏性支气管曲霉菌病是较温和的终点，而侵袭性曲霉菌病是较严重的终点。治疗过程和反应很大程度上取决于感染的部位以及患者的免疫状态。对于治疗反应较慢的免疫受损患者可能需要更长的治疗时间。

其他问题

预防晚期疾病始于减少针对高风险患者的霉菌暴露和抗真菌药物的预防，这些疾病包括霉菌活性唑，棘白菌素和两性霉素B制剂。

研究表明，对于患有骨髓增生异常综合症，急性骨髓性白血病和严重的移植物抗宿主病的患者，泊沙康唑是一种有效的预防剂。重要的是要指出，鉴于霉菌活性的唑类化合物通过CP-进行新陈代谢，因此它们具有显着的药物-药物相互作用速率，并且在选择合适的药物疗法时要考虑到这一点。

需要进一步的研究以确定侵袭性曲霉病患者预防失败的最佳治疗方法，具有更高灵敏度和特异性的诊断测试以及检测介导先天免疫力并可能在免疫抑制期间在侵袭性感染中发挥作用的宿主基因多态性的检测。

增强医疗团队的协作

由于曲霉菌感染的严重性，最好由跨专业团队来处理。对免疫功能低下的人来说，这种感染会迅速变成致命的。对于有肺部疾病或免疫功能低下的患者，建议咨询传染病专家进行治疗。曲霉菌感染后的结果取决于患者的共病和免疫状态。在健康人，结果是好的，但在免疫功能受损的病人，结果是不明确的。

---In:StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;Jan.Aug10.