肠道肺部菌群直接或通过肠肺轴对呼吸系

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肠道、肺部菌群直接或通过肠-肺轴对呼吸系统慢性疾病的影响白志余１，２，庞桂芬２，胡晓蕴１，吴巧珍１

１．医院呼吸内科，江苏苏州２１５２００；

２．医院呼吸内科，河北承德０６７０００

摘要：人体寄生的微生物与人体为共生关系，数量庞大，并形成不同的微生态系统，影响人体免疫、代谢、内分泌等生理过程。菌群失衡导致微生态紊乱，从而导致相关疾病的发生发展。呼吸系统慢性疾病患者常有肠道菌群和肺部菌群的改变，肠道菌群通过肠-肺轴影响呼吸系统免疫及呼吸系统慢性疾病，肺部菌群的改变导致肺部疾病的同时亦会通过血流引起肠道菌群的变化。近年来随着高通量测序及生物信息学技术的发展，相关研究也越发被重视，本文着重对肠道菌群、肺部菌群通过肠-肺轴或直接在肺部免疫及呼吸系统慢性疾病中所起的作用进行综述。

关键词：肠道菌群；肺疾病；肺部菌群；肠－肺轴

１肠道菌群概述

肠道菌群是存在于宿主肠道内的肠道微生物群落的总称，肠道微生物数量庞大，约是人体细胞总数的1．倍，基因组数更是高达人体基因组数的倍之多［１－２］，主要有厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和梭状菌门等，与人体互惠互助，为共生关系。肠道微生物是从生命早期开始逐步有序地定植在消化道内，随着数量和种类的增多，各种微生物之间形成互惠并且相互竞争的关系，逐步形成稳定的肠道微生态系统。肠道菌群对于人体的作用越来越受重视，被称为人体“一个新的器官”，也被称为“第二基因组”［－4］。影响肠道微生物定植及肠道微生态形成的因素有环境、饮食、分娩方式、抗生素的应用及遗传基因等多种因素。随着研究的深入，发现肠道菌群与自身免疫性疾病、变态反应性疾病、神经系统疾病等都有密切关系，因此肠道菌群的相关研究已成为国内外研究热点［5－6］。

肠道菌群参与肠道黏膜免疫发育，也参与人体正常免疫调节［7］，被称为重要的先天免疫系统调节器。研究发现无菌小鼠由于缺乏肠道微生物的刺激，免疫系统发育是不完善的［8］。生命早期缺乏肠道微生物刺激，免疫系统疾病、哮喘等过敏性疾病的发病概率会显著增高，并呈现出发达国家高于发展中国家、城市高于农村的趋势，这与发达国家及城市的较清洁的卫生条件及医疗条件导致肠道微生物定植紊乱有关［9－10］。肠道菌群既有群落结构动态变化又相对稳定，肠道菌群的紊乱会导致免疫机制的变化，从而引发宿主的各种疾病。例如抗生素的使用破坏小鼠肠道菌群导致小鼠嗜酸性粒细胞、肥大细胞以及IL-5、IL-1、IｇE等免疫因子增加。人体大量使用抗生素后会导致带有芽胞的梭状杆菌等不易被灭杀的微生物缺少了其他微生物的竞争抑制作用，从而发生顽固性腹泻［11］。肠道菌群在生命早期参与神经系统发育，并会通过菌群-脑-肠轴（micro-biota-brain-gutaxis）与中枢神经系统完成双向调节的作用，生命早期缺乏微生物的刺激会增加自闭症等精神神经系统疾病的发生率［1－1］。人体在过度焦虑时肠内乳杆菌会有所减少，而慢性肠病患者也多有焦虑、抑郁等精神症状［14］。总之肠道菌群特别是生命早期的菌群对免疫系统疾病、精神神经疾病、呼吸系统疾病的发生发展有着重要的影响。

２肺部菌群概述

人体的肺是具有呼吸功能、与外界相通的器官，无时无刻不在与外界进行着气体交换，所以也是一个早期有微生物定植的器官。呼吸道微生物主要来源于呼吸的空气和口腔。长期以来，由于菌群检测技术水平有限，且合格标本很难获得，而即使获得合格标本体外也很难培养成功，或者即使从痰液标本中培养出微生物也多认为是口咽部污染的原因［15］，所以一致认为健康的肺是一个无菌的器官。

随着检测技术的发展，特别是随着16SrRNA等高通量测序技术的出现，提高了微生物检测能力，才发现肺部菌群。研究表明小鼠出生后前两周的肺部微生物会从开始的厚壁菌门、变形菌门为主转变为拟杆菌门为主的微生物群落结构。Hilty等［16］运用测序技术第一次为人们系统阐述了整个上、下呼吸道微生态的分布特点及其多样性。尽管下呼吸道支气管以及微支气管具有“微抽吸作用”，把上呼吸道的细菌抽吸到下呼吸道，但由于肺部的有氧环境、血流丰富、黏膜免疫防御及黏液和纤毛的摆动清除等，使下呼吸道微生物的数量要比上呼吸道少，但是人类的上、下呼吸道菌群多样性基本是一致的，并不存在特异性微生物，且具有高度同源性，即“地貌连续性”［17］。但是，肺部菌群不是一成不变的，随着肺部在健康和疾病之间转变肺部菌群也是动态变化的，这种动态变化与慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支气管扩张等呼吸系统慢性疾病的发生发展都有着密切关系。

３肠-肺轴

肠道和肺部通过微生物、免疫功能相互影响，实现双向调节，这称为肠-肺轴［18］。首先，肠道微生物和肺部微生物在早期定植的时候有一定的同源性，无论是随饮食进入消化道的微生物还是随呼吸进入呼吸道的微生物，均首先定植在口咽部，而后随吞咽进入消化道或随抽吸进入呼吸道。其次，肠道及肺部都具有强大的黏膜防御系统，在微生物定植时也会产生相应的抗体或保护机制［19］。而且肠道黏膜和肺黏膜不仅在胚胎时期是同源的，分化后也有很多相同之处，比如肠道黏膜杯状细胞可以分泌IgA，呼吸道黏膜的杯状细胞亦可以产生IgA，只是数量较肠道黏膜分泌的少［0］。研究发现，肠道菌群可以通过细菌脂多糖、短链脂肪酸（SCFAs）和免疫细胞（例如Treg细胞）等来调节肺部免疫反应,从而影响肺部微生物群的定植［1］。而也有研究认为肺部菌群也可以通过血液循环影响肠道菌群［］。用抗生素处理过的小鼠，再让其感染肺炎链球菌，而后用健康小鼠粪便悬液灌胃发现可以减轻肺炎症状；口服乳杆菌和双歧杆菌可以有助于缓解儿童哮喘症状，降低发作频率。这些都证明肠道微生物的改变可以引起肺部免疫和肺部疾病的变化，反之亦然［］。综上所述可见肠肺之间确实存在着双向调节的肠－肺轴。

４与慢性肺疾病的关系

随着肠道及肺部微生物组研究的进展，越来越多的研究证实肠－肺轴的存在，并利用肠－肺轴的双向调节解释了肠道微生物与肺部慢性疾病之间的关系。以经验治疗为主的中国传统医学在古代就提出了肺和大肠相表里的观点。所以在此系统地论述肠道菌群通过肠－肺轴对慢性肺部疾病的影响。

支气管哮喘支气管哮喘又称哮喘，是常见的呼吸系统慢性炎症性疾病。由于机体异常的免疫应答，从而导致气道高反应性、可逆的呼气性呼吸困难、黏液分泌增加、嗜酸性粒细胞增多等临床表现。经16SrRNA测序可知哮喘患者与健康人的肺部微生物有明显不同，变形菌门明显增多［16，4－5］。研究发现哮喘患者普拉菌属、毛螺菌属、韦荣球菌属和罗氏菌属四种菌属减少较明显，对裸鼠补充这四种菌属可以降低肺嗜酸性粒细胞数量，降低Th1／Th或Th17的免疫应答，减轻哮喘症状［6－8］。研究表明生命早期肠道菌群可参与免疫系统发育，一定程度上参与和调节肺部免疫发育。生命早期缺乏微生物刺激免疫系统发育不完善，患过敏性疾病及哮喘的几率会增加［9］。研究发现高纤维饮食可改变小鼠肠道菌群并使短链脂肪酸含量增加，短链脂肪酸可以抑制Th细胞活性，从而改善Th1／Th的失衡，预防哮喘的发生［0－］。动物实验研究发现给小鼠补充益生菌会对小鼠哮喘有一定防治作用，考虑益生菌可以优化肠道菌群，并增加益生元的产生从而对小鼠免疫产生有益作用［］。气道高反应性的逐渐加重是哮喘是否继续发展的一个标志，研究发现气道高反应性逐渐加重的患者气道内菌群多样性、菌群结构都发生了变化［4］。呼吸道菌群的定植模式还与哮喘的表型、严重程度、急性发作、控制情况及是否对激素敏感等密切相关［5］。但目前无研究证明直接调整肺部菌群对哮喘有何影响。综上所述，哮喘发生发展与肠道及肺部菌群及其代谢产物存在密切关系。

４．２慢性阻塞性肺疾病（COPD）COPD是常见的中老年肺部慢性疾病，小气道损伤重塑，不完全可逆并逐步加重的呼吸困难是该病的主要标志。吸烟是COPD最重要的病因之一，烟草的颗粒及毒素会改变肠道微生物群落结构，影响黏膜免疫，降低了黏膜清除毒素的能力［6－7］，而口服干酪乳杆菌可以增强外周血免疫细胞的活性，对暴露于香烟提取物的小鼠添加双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌后可以减轻肺部病理表现，减轻炎性反应［8］。COPD患者与健康人群的肺部菌群比较发现菌群多样性有所增加，群落结构会发生改变，变形菌门和放线菌门丰度有所增加，厚壁菌门及拟杆菌门丰度有所降低，并且厚壁菌门与拟杆菌门的比例有所降低。这些菌群的变化可能会引起肺部免疫变化，从而损伤细支气管及肺泡组织，减少肺泡表面活性物质的合成，从而促进肺气肿的发生［9］。COPD急性加重期患者痰液微生物检测常发现有流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌。健康群体或COPD稳定期患者肺部菌群会形成稳定的微生态系统，并产生免疫适应。当某些致病菌作为新入侵微生物破坏了肺部微生态的平衡后会出现COPD急性加重症状。流行病学调查发现，COPD等呼吸道疾病患者炎症性肠病（in-flammatoryyboweldisease，IBD）发病率增高，而IBD也是COPD和哮喘等发病的危险因素之一［40－41］。有证据表明，COPD患者肠道中革兰阴性杆菌增加，这些细菌对香烟烟雾具有抗性，可能导致COPD严重恶化，加重COPD症状［4］。但目前未见COPD患者肠道菌群测序的相关报道。虽然现在微生物检测方法不断更新，但仍不能完全诠释肠道微生物与肺部免疫、肺部菌群与COPD发生发展的相互关系，需要更多的研究支持才能更好地诠释相互之间的关系。

4．支气管扩张症支气管扩张是常见的肺部慢性疾病之一，是由于多种病因导致支气管及周围肺组织弹性组织破坏，使支气管变形及不可逆的扩张，常见症状为慢性咳嗽、反复咯血、咳大量脓痰。反复肺部感染被认为是支气管扩张最重要的病因之一，并且支气管扩张患者由于支气管结构遭到破坏，分泌物不能及时排除，易被各种病原微生物感染，其中最常见的有铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等。肠道微生物的缺乏会导致免疫应答受损,肺部感染的概率大大增加，口服乳杆菌和双歧杆菌或相应益生元会改善链球菌肺部感染症状［4－45］。研究发现母亲孕期经常服用抗生素或采取剖宫产生产方式都会造成婴儿肠道微生物的改变，增加了肺部感染的概率［46－47］。肠道中脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸等细菌核苷酸结合寡聚化结构域（Nucleotide-bindingandoligomerizationdomain，NOD）样受体（NOD-likereceptors，NLRs）和Toll样受体（Tolllikereceptors，TLRs）激动剂的暴露与肺部先天免疫反应的增强密切相关［48－49］。支气管扩张的发生和免疫系统疾病具有相关性，特别是和肠道炎性疾病显著相关，研究表明溃疡性结肠炎患者做肠切除手术治疗后易患支气管扩张，考虑为肠切除手术导致肠道菌群变化，引起免疫系统改变，导致肺部免疫失衡和肺部炎症的发生，最终导致呼吸道结构的破坏［50］。

５总结与展望

肠道微生物在生命早期参与并促进机体免疫系统的发育，并会通过血液、淋巴系统影响全身及肺部免疫，通过调整肠道菌群可以缓解哮喘、肺部感染等疾病的症状，降低发病率，以上均为肠道微生物影响肺部疾病的重要证据。正常健康机体肺部微生物虽然多变，且在肺部短暂停留，但仍然在肺部免疫及常见慢性肺部疾病发生发展中扮演着重要的角色。当前很多肠－肺轴之间的机制多是假说或笼统论述，对肠－肺轴的研究目前在具体机制、通路、实效的研究上都有各种各样的难题。但随着人们对肠道及肺部菌群、肠-肺轴这一系列热点的

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