文献导读naturemicrobio

蛋白质泛素化修饰在调节细胞各种生物学功能的过程中发挥着非常重要的作用，如细胞周期进程，DNA损伤修复，信号转导，蛋白质膜定位及蛋白质的降解过程等。泛素化修饰可分为多聚泛素化修饰和单泛素化修饰。多聚泛素化通过不同连接的泛素链对底物进行修饰，调节蛋白的功能。目前已知的多聚泛素化修饰包括7种泛素内赖氨酸连接的泛素链（泛素分子的赖氨酸K与另一泛素分子C末端的甘氨酸相连，包括K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63位的多聚泛素化修饰），和一种线性泛素链（泛素甲硫氨酸Met1-的氨基与另一泛素甘氨酸的羧基基团相连形成的泛素链），如图1所示。Met1-连接的线性泛素链的底物修饰主要由线性泛素化复合体LUBAC催化完成。LUBAC通过对特定底物进行线性泛素化修饰，激活NF-κB信号通路，参与免疫反应与炎症反应的调控，在应对病原菌的入侵过程中同样发挥着重要的作用。同时，去泛素化酶（DUB）能够催化被泛素化的底物的去泛素化过程，与泛素化过程相反。OTULIN是目前在真核细胞中唯一被被鉴定出来的去泛素化酶，其突变能够导致免疫系统疾病。

A：K48多聚泛素化泛素链连接方式B：线性泛素化泛素链的连接方式

病原菌在与宿主细胞的长期斗争中，已经进化出各种入侵机制来逃避宿主的免疫反应以获得生存。向宿主细胞中释放通过各种效应因子（effectors），干扰宿主细胞中的信号转导等生物学过程是病原菌入侵宿主的重要机制。研究表明一些致病菌在入侵宿主过程中，可以将含有去泛素酶活性的效应蛋白注入宿主细胞，破坏宿主泛素化信号。目前被鉴定的具有去泛素酶活性效应因子主要水解水解异肽连接的多聚泛素链（赖氨酸连接的泛素链polybiquitin,polyb）。发表在naturemicrobiology上一项题为Abacterialeffectordeubiquitinasespecificallyhydrolyseslinearubiquitinchainstoinhibithostinflammatorysignalling的研究以Legionellapneumophila为研究对象，鉴定出一种新的具有去泛素酶活性效应因子RavD，能够去除宿主细胞内的线性泛素链修饰。

在这项研究中，作者通过一个去泛素酶活性的筛选体系，从43种不同病原菌中成功地筛选出嗜肺军团菌具有切割线性泛素链的活性，并且该过程是由效应因子RavD介导的。通过解析RavD与线性泛素链复合物的晶体结构显示，RavD具有独特的Cys-His-Ser催化三联体基序，其三维结构不同于先前发现的所有去泛素化酶，RavD与线性泛素链特殊的相互作用决定了其对线性（Met1-）泛素链的特异性。RavD在宿主细胞中的表达能够抑制线性泛素链介导的NF-κb信号，及p65的入核过程（图2）。并且在入侵过程中，RavD持续性地切割宿主巨噬细胞内包裹嗜肺军团菌囊泡上的线性泛素链，抑制宿主NF-κB免疫反应。

图2.RavD抑制NF-κB信号通路介导的p65的入核过程

这项研究首次鉴定出嗜肺军团菌效应因子RavD可以作为一种全新的去泛素化酶特异地切割线性泛素链，发现了病原菌抑制宿主NF-κB信号通路和干扰泛素化信号通路的一个新机制，揭示了军团菌属病原菌一个新的致病机制。

Wan,M.,etal.,Abacterialeffectordeubiquitinasespecificallyhydrolyseslinearubiquitinchainstoinhibithostinflammatorysignalling.NatMicrobiol,.4(8):p.-.