儿童服用胃药的风险有哪些如何避免

质子泵抑制剂（PPI），包括奥美拉唑，埃索美拉唑，兰索拉唑，潘托拉唑和雷贝拉唑，是抑制胃酸产生的有效药物，使其成为治疗胃食管反流病（GERD），糜烂性食道炎或胃病的有效药物。这些药物占美国胃酸抑制剂处方的95％，年超过1.5亿张PPI处方。

PPI的上市前临床试验显示为轻微的不良反应。但是，这些研究的持续时间通常为12周或更短。在获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准后，广泛使用（通常延长时间）显示出更严重的不利影响。基于这些报告的积累，FDA在年3月2日发布了有关PPI相关性低镁血症的安全警报，在年3月23日发布了另一项关于PPI的长期使用与骨折之间的关联的警告，三分之一描述了发生PPI的风险增加。年2月8日发布了服用PPI的患者的艰难梭菌感染。随后的研究和荟萃分析表明，PPI与其他肠道感染，医院或社区获得性肺炎（CAP），尿路感染，钙和维生素B12的吸收减少，变态反应性疾病，肥胖症和慢性肾脏疾病之间存在关联。但PPI与这些其他不良反应之间的因果关系有尚未完全建立。

感染

由于抑制胃酸，PPI会改变口咽和胃细菌的定殖以及胃肠道微生物组，从而增加了艰难梭菌，沙门氏菌和空肠弯曲菌肠感染的风险。PPI的使用还与致病菌如肺炎链球菌的肺易位增加有关，导致上呼吸道和下呼吸道感染的风险增加。此外，PPI可能会损害白细胞功能，从而进一步增加感染的风险。

年，意大利小儿胃肠病学家，将接受胃食管反流病（GERD）治疗并有健康对照的幼儿中胃肠炎和社区获得性肺炎（CAP）的发生率进行了比较。分析包括名4到36个月大的儿童；91名接受组胺受体拮抗剂（H2RA）或PPI抑制胃酸的患者和95名健康对照。治疗组中的47名患者接受雷尼替丁10mg/kg/天的治疗，44名接受奥美拉唑1mg/kg/天的治疗2个月。在4个月时评估结果。

随访期间，接受胃酸抑制的患者发生急性胃肠炎的次数明显多于对照组（47％比20％，p0.）和更高的社区获得性肺炎（CAP）发生率（12％比2％，p=0.02）。Logistic回归分析证实了酸抑制与急性胃肠炎（OR3.58，95％CI1.87–6.86）和社区获得性肺炎（CAP）（OR6.39，95％CI1.38–20.70）之间的关系。比较接受治疗的患者的基线和随访数据，还发现胃肠炎（47％比20％，p0.）和社区获得性肺炎（CAP）（12％比3％，p=0.02）显著增加，而两者之间无显著差异。

随后，许多研究人员研究了PPI与肺部感染之间的关系，通常侧重于具有潜在免疫缺陷或慢性疾病的儿童。在年，对囊性纤维化（CF）患者的PPI使用与肺功能之间的关系进行了首次纵向研究。作者利用荷兰的囊性纤维化基金会数据库进行了收集从年至年收集的名儿童的信息。

肺功能下降的评估方法是：以1秒内强迫呼气量的变化（占预测值（FEV1％预测值）的百分比）和肺病恶化率的变化来评估。评估的潜在危险因素包括年龄，性别，体重指数，基线肺功能，基因型，胰腺功能不全，囊性纤维化相关糖尿病，过敏性支气管肺曲菌病，铜绿假单胞菌定植，使用PPI，抗生素或吸入性糖皮质激素。

使用PPI对肺部疾病进展的影响最为显著。调整其他风险因素后，预计FEV1％的年度显著下降，合并效应估计为-0.69（95％CI-1.26至-0.12）（p=0.）。使用PPI还与肺部加重发生率增加相关（OR1.，95％CI1.-2.，p=0.）。进一步检查数据显示，使用PPI的时间长度与预测的FEV1％下降（p=0.）和恶化率（p=0.）之间呈正相关。

意大利研究和预防新生儿真菌感染和预防工作组撰写的一项研究表明，婴儿胃酸抑制与晚期脓毒症（LOS）和坏死性小肠结肠炎（NEC）之间存在正相关。意大利新生儿学会。作者对来自多中心随机对照试验的数据进行了二次分析，评估了补充乳铁蛋白（有或没有鼠李糖乳杆菌）用于预防脓毒症（LOS）和坏死性小肠结肠炎（NEC）的效用。在名婴儿中，有名接受了非甾体类抗炎药治疗以关闭动脉导管未闭的患者接受西咪替丁，雷尼替丁或奥美拉唑治疗胃食管反流病（GERD），进食不耐受或预防胃出血。

胃酸抑制的使用与脓毒症（LOS）的发生显著且独立相关（OR1.03，95％CI1.–1.，p=0.01）。胃酸抑制的每一天都增加发生脓毒症（LOS）的几率3.7％。发生革兰氏阴性感染（p0.）和念珠菌属的风险最大。服用乳铁蛋白似乎可以将每日脓毒症（LOS）的额外风险从7.7％降低到1.2％。坏死性小肠结肠炎（NEC）的发现相似，胃酸抑制与坏死性小肠结肠炎（NEC）的发展之间存在显著相关性（OR1.，95％CI0.-1.，p=0.）。胃酸抑制的每一天，不接受乳铁蛋白的组患坏死性小肠结肠炎（NEC）的风险增加11.4％，而接受乳铁蛋白的组则无升高的风险。

描述了一名接受埃索美拉唑的9个月大婴儿的脑膜脑炎病例。该患者因出现发烧，嗜睡，呕吐和幽门肿胀被送往急诊室就诊。除了2个月大时诊断出的胃食管反流病（GERD），以前都很健康。每天接受0.5mg/kg/天的埃索美拉唑治疗4个月，从而改善了症状。但发现患有白细胞减少症，白细胞计数为2.6x10[9]/L，中性粒细胞为88.2％。C反应蛋白和降钙素原均显著升高。患者的脑脊液样本对B组链球菌产生了阳性乳胶凝集试验，并证实了无乳链球菌的革兰氏染色。抗生素清除了感染，但患者恢复期延长，右偏瘫，语言障碍和发作性烦躁。作者得出的结论是，长期使用PPI会导致肠道微生物组的改变，并且可能导致患者的白细胞减少症，从而为原本健康的婴儿中这种严重感染奠定了基础。

PPI与髋部，腕部或脊柱骨折之间的关联已在近十项研究中确立。骨折风险增加似乎是胃泌素产生和胃酸抑制增加的结果。由PPI暴露引起的高胃泌素血症使肠嗜铬样细胞（ECLC）的组胺分泌显著增加。已经提出较高的组胺循环水平是破骨细胞前体分化增加的机制。高胃泌素血症也可能刺激甲状旁腺功能亢进症的发展，导致骨钙素和碱性磷酸酶水平升高，这是骨转换增加的标志。胃酸产生的减少还导致临床上多种微量营养素（包括维生素B12，镁和钙）的吸收显著减少。尽管在研究之间不一致，但最常报告的骨折危险因素包括患者年龄（已知老年患者风险更高），长期使用（1年或更长时间）或使用大剂量疗法。骨质疏松症或慢性肾脏病等合并症进一步加重了这一风险。

年6月的《儿科学》上发表的一项研究首次确定了PPI的使用与儿童骨折之间的关联。作者对名出生的儿童进行了回顾性队列研究。在2年至年期间，至少随访了2年。在出生后的第一年，有11％的人接受了胃酸抑制：（0.9％）接受了PPI；（8％）接受了组胺受体拮抗剂（H2RA）；（2％）接受了两者。接受抑酸治疗的婴儿在第一次骨折时的中位年龄较早（3.9岁，未治疗组为4.5岁）。使用PPI可使骨折危险增加21％（HR1.23，95％CI1.15–1.32），联合使用组胺受体拮抗剂（H2RA）和PPI可使骨折危险增加30％（HR1.31，95％CI1.25–1.37）。单独使用H2阻断剂并没有显著影响（HR1.04，95％CI0.99–1.09）。使用PPI或不使用组胺受体拮抗剂（H2RA）的治疗时间以及开始治疗时的年龄均与骨折风险增加呈正相关。

尽管有较早的研究试图解决这个问题，但仍存在关于早期暴露于胃酸抑制作用与幼儿过敏发展之间关系的疑问。在年6月号的《美国医学会杂志》（JAMAPediatrics）中，探讨了这种关系，同时也是评估抗生素暴露的研究的一部分。作者使用了美国国防部（USDoD）TRICARE数据库（在2年至年之间）。所有患者均在出生后35天内入组，平均随访4.6年。共有60例（％）的患者（7.6％）接受了组胺受体拮抗剂（H2RA），而在生命的前6个月中有例（1.7％）接受了PPI治疗。对于食物过敏，组胺受体拮抗剂（H2RA）和PPI的调整后风险比分别为2.18（95％CI2.02–2.33）和2.59（95％CI2.25–3.00），药物过敏为1.70（95％CI1.60–1.80）和1.84（95％）CI1.56-2.17），过敏性1.51（95％CI1.38-1.66）和1.45（95％CI1.22-1.73），过敏性鼻炎1.50（95％CI1.46-1.54）和1.44（95％CI1.36-1.52），哮喘为1.25（95％CI，1.21-1.29）和1.41（95％CI，1.31-）。该分析的结果表明，组胺受体拮抗剂（H2RA）和PPI与过敏性疾病的发展之间存在关联。

发表的一篇论文中，作者描述了改变儿童早期肠道微生物组的药物与儿童肥胖症发展之间的关联。这些作者还使用了美国国防部TRICARE数据库可回顾年至年期间出生的患者的数据，这些患者在生命的头两年中接受了抗生素，组胺受体拮抗剂（H2RA）或PPI。总计、名儿童符合标准，抗生素组为（72.4％），组胺受体拮抗剂（H2RA）组为（11.8％），PPI组为（3.3％）。据记录，肥胖的儿童中有11％没有接受任何目标药物治疗。相比之下，接受抗生素治疗的儿童中有15.3％，患有组胺受体拮抗剂（H2RA）的儿童中有15.1％，接受PPI的儿童中有16.6％患有肥胖症。使用组胺受体拮抗剂（H2RA）的调整后风险比为1.01（95％CI1.00–1.02），使用PPI使用1.02（95％CI1.01–1.03）。使用不止一组的药物会增加与肥胖的关系。在接受了抑酸治疗的患者中，每次开具30天的处方药，这种关联就更强。

已经表明，儿童中使用PPI所见的毒性可能反映了过大的剂量，并且其使用时间超出了建议的治疗时间。当前基于体重的PPI剂量建议基于药代动力学和药效学研究，旨在产生与接受标准治疗的成年人相似的血浆浓度，这可能不代表接受胃食管反流病（GERD）治疗的婴儿和儿童或接受胃酸治疗的患者的适当目标。

肥胖儿童的过量用药风险可能会增加。最近发表的几篇针对儿童最佳药物法案儿科试验网络的论文表明，肥胖儿童与非肥胖儿童相比，需要较低剂量的潘托拉唑才能达到有效的血浆浓度。在他们的第一篇论文中，作者对41名肥胖儿童和青少年进行了多中心开放标签药代动力学研究。对6至17岁的患者给予单剂量潘托拉唑口服治疗，约1.2mg/kg瘦体重（LBW）。对所有患者均进行了CYP2C19变体的基因分型，分析中排除了弱代谢者和超代谢者。使用非房室方法产生药代动力学参数，并将其与先前在非肥胖患者中进行的研究的历史数据进行比较。

校正总体重（TBW）标准化剂量后，肥胖儿童的潘托拉唑的表观清除率（CL/F）和分布体积（Vd/F）显著低于非肥胖儿童（CL/F0.23±0.13L/hr/kg对0.42±0.27L/hr/kg，p=0.03，Vd/F0.3±0.1L/kg对0.59±0.36L/kg，p=0.）。这些变化导致肥胖患者的全身暴露显著增加，最大血浆浓度较高（3.52±1.13mcg/mL相对于2.03±0.92mcg/mL，p=0.0）和浓度-时间曲线下的面积（5.82±3.86mcg·hr/mL对比3.45±2.48mcg·hr/mL，p=0.04）。当校正为LBW正常剂量时，这些差异不再存在于青少年中，而在12岁以下的儿童中已大大减少。

在随后的出版物中，该小组使用他们第一项研究的数据开发了针对肥胖儿童和青少年的潘托拉唑剂量的基于人群的药代动力学模型。使用NONMEM进行模型开发，他们产生了两个纳入CYP2C19基因型和总体重的室模型。所得模型用于评估不同的剂量方案。作者发现，当前批准的口服潘托拉唑按重量分组的分层给药（对于体重15至39公斤的儿童，每天20毫克的缓释片剂或颗粒剂用于悬浮，对于体重40公斤或更大的儿童，每天40毫克）达到了。肥胖患者无需额外剂量升级即可获得所需的药物浓度。

该小组的最新出版物是一项针对肥胖和非肥胖儿童的以体重为基础的潘托拉唑和LBW给药的前瞻性研究。纳入了62名6至17岁的儿童。所有患者均接受按LBW计算的单剂量潘托拉唑1.2mg/kg。在8小时内测量系列血浆浓度。与非肥胖儿童相比，使用TBW时，该方法弥补了肥胖儿童中50％的清除率。使用推荐的1.2mg/kgLBW或在使用泮托拉唑的处方信息中采用分层方法，应尽量减少过量剂量并降低不良反应的风险。

因此，建议将组胺受体拮抗剂（H2RA）视为儿童胃病治疗的一线药物，并且在需要PPI的情况下，应使用最低的有效剂量和最短的治疗时间来最大程度地减少副作用。

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