侵袭性肺真菌病的诊断与治疗经验总结

　致病性真菌分类酵母菌：念珠菌：白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等。非念珠菌：隐球菌属。霉菌：曲霉菌：烟曲霉、黄曲霉、土曲霉等；非曲霉：接合菌（毛霉/根霉/梨头霉等）、镰刀霉、接合菌、青霉等。双向型真菌：组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌孢子丝菌等类真菌：肺孢子菌、放线菌、葡萄状菌等（双相型真菌：既可呈酵母型又可呈霉菌型的，常见有组织胞浆菌及球孢子菌等）侵袭性肺真菌病的诊断依据一：发病危险因素：（1）白细胞0．5×10／L，中性粒细胞减少或缺乏，持续10d；（2）体温38℃或36℃，并伴有下列情况之一：①60d内出现过持续的中性粒细胞减少（≥10d）；②30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③持续应用糖皮质激素3周以上；④AIDS患者；⑤有慢性基础疾病；⑥存在移植物抗宿主病；⑦有侵袭性真菌感染史；⑧创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等。二：临床特征：（1）主要临床特征：①侵袭性肺曲霉病：感染早期胸部x线和cT检查可见胸膜下密度增高的结节状实变影，病灶周围可出现晕轮征；发病l0—15d后，肺实变区液化、坏死，胸部x线和CT检查可见空腔阴影或新月征；②肺孢子菌肺炎：胸部CT检查可见毛玻璃样肺间质浸润，伴有低氧血症。(2)次要临床特征：①持续发热96h，经积极抗生素治疗无效；②具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部哕音或胸膜摩擦音等体征；③影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。三：微生物学检查：常用真菌感染诊断方法有直接涂片法，真菌培养法，以及病理学组织检查等方法。真菌涂片是首选步骤、简便快速。无菌部位阳性结果可直接确定真菌感染，若在无菌体液的真菌涂片检查中发现真菌成分常可确立深部真菌病的诊断。但一般在有菌部位则只有发现大量真菌菌丝才有意义。通过直接镜检一般可以区分念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）、暗色真菌等真菌的感染，进一步明确鉴定菌种需要通过培养鉴定来完成。①合格痰标本或气管内吸引物直接镜检发现菌丝，且培养连续≥2次分离同种真菌。②支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养1次阳性。③合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌（一般染料不易着色难以发现称隐球菌，用墨汁阴性显影法镜检可见到透明荚膜包裹着菌细胞，菌细胞常有出芽，但不生成假菌丝）。④血清1，3．B-D．葡聚糖抗原检测连续2次阳性（G试验：为念珠菌和其他真菌细胞壁的多糖成分，深部组织感染时可释放入血表浅感染或定植时很少入血，最早起病数天呈阳性，适用于除隐球菌和接合菌（毛霉菌）之外的各种侵袭性真菌病）。⑤血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性（为曲霉菌细胞壁的成分之一、当曲霉菌侵袭组织时可释放入血，但慢性坏死性曲霉菌病和气道侵袭性感染时诊断意义尚不明确，最早发病前5-8d呈阳性，仅适用于侵袭性曲霉菌病，代表曲霉菌感染，隐球菌感染可以有交叉抗原性也可以阳性）。⑥乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果（但隐球菌荚膜抗原与曲霉半乳甘露聚糖有交叉抗原性可引起GM实验阳性，如果乳胶凝集试验和GM实验均阳性可考虑隐球菌感染）。四：侵袭性真菌病的的分级诊断：确诊：同时符合---宿主发病危险因素≥1项、具有侵袭性肺真菌病的临床特征、并具有如下任何一项微生物学证据：①无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长。(2)肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌；(3)肺组织标本、BALF或痰液用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体支持肺孢子菌感染。临床诊断：同时符合---宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征、1项微生物学检查依据。拟诊：同时符合---宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2次要临床特征。（治疗属试验性的，理论上应选择强效、广谱而不良反应少的药物，以便尽快观察治疗反应和避免不良反应，但还应结合其他因素综合考虑。试验性治疗一般应持续5～7d，必要时可延长至10d，若仍不见效，应停止试验性治疗）抗深部(肺)真菌药物治疗（对真菌性肺炎的抗真菌治疗至少应持续至肺炎基本吸收）(一)氟康唑（三唑类作用于细胞膜）：(1)抗菌谱：用于酵母菌感染有效，对白念珠菌与新生隐球菌效果较好，但光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外无效。(2)剂量及用法：念珠菌感染的常用剂量为第1天mg，随后每天mg，对重症患者每日剂量可增至mg。侵袭性隐球菌病常用剂量为每日mg，疗程根据临床治疗反应而确定，隐球菌病的疗程一般不少于6～8周。(二)伊曲康唑（三唑类作用于细胞膜）(1)抗菌谱：对酵母菌及霉菌有效，包括念珠菌属和隐球菌、曲霉有效而毛霉菌无效、双相真菌的组织胞浆菌等有效。(2)剂量及用法：第1、2天mg／次，2次／d，静脉滴注；第3～14天mg静脉滴注，1次／d，滴注时间不少于1h，其后口服mg，2次／d。（三）伏立康唑（三唑类作用于细胞膜）(1)抗菌谱：念珠菌属(包括耐药的光滑念珠菌及克柔念珠菌)及新生隐球菌、曲霉属及镰刀霉属但对接合菌(如毛霉等)无活性。(2)剂量及用法：第1天静脉给药6mg／kg(或体重≥40kg者mg，40kg者mg)，1次／12h；第2天起mg，1次／12h(4okg者减半量)(四)多希类：两性霉素B及其含脂制剂（含脂制剂降低肾毒性）(1)抗菌谱：对除土曲霉及放线菌属外的多数致病真菌敏感，包括念珠菌、新生隐球菌、曲霉属、毛霉、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、厌酷球孢子菌、巴西副球孢子菌、马内菲青霉等。(2)剂量用法：临床可用于念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌等引起的感染，静脉给药每天0．5—1mg／kg，开始以1—5mg／d小剂量给药，视耐受情况每日或隔日增加5mg，滴注时间不短于6h，注意避光；含脂质剂的推荐剂量为两性霉素B脂质分散体3—4mg／kg，两性霉素B脂质复合物5mg／kg，两性霉素B脂质体3—5mg／kg，亦主张从低剂量开始逐渐增加。（五）卡泊芬净（棘白菌素类作用细胞壁1，3-β-D葡聚糖抗原故对隐球菌和毛霉菌无效）(1)抗菌谱：包括念珠菌属（新生隐球菌无效）、霉菌（曲霉有效单镰刀霉和毛霉等无活性）；(2)剂量用法：临床应用：侵袭性念珠菌病、及侵袭性曲霉感染。用量及用法：第1天7Omg，第2天起5Omg，1次／d，缓慢静脉滴注1h。对两性霉素B或伊曲康唑疗效不佳的侵袭性曲霉感染患者，卡泊芬净的有效率为45％。因此，对那些传统药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病患者，卡泊芬净是一种较为安全的替代药物。(六)其他抗真菌药：①丙烯类：特比萘芬：作用于细胞膜用于皮肤及指甲真菌感染，一般不作为深部真菌感染首选。②咪唑类：作用于细胞膜与三唑类同属吡咯类抗真菌药：克霉唑、酮康唑、咪康唑、益康唑局部用药治疗浅表真菌感染。③嘧啶类：为胸腺嘧啶合成酶抑制剂从而抑制核酸合成：5-氟胞嘧啶为代表药物。用于念珠菌、隐球菌、曲霉菌的敏感菌株。mg/KG/D，分三到四次口服或静点。（七）抗真菌药物的联合应用：(1)由于不同药物作用机制和作用靶位不同，联合用药可能产生协同或相加的抗真菌效应，(2)由于不同药物的抗真菌谱并不完全相同，联合用药可能获得更广的抗真菌谱；(3)可以减少真菌发生继发耐药的机会。1：侵袭性念珠菌病的多药联合治疗：两性霉素B+氟康唑或者氟胞嘧啶。2：侵袭性曲霉病的多药联合治疗：两性霉素B+伊曲康唑或氟胞嘧啶3：隐球菌病的多药联合治疗：两性霉素B+氟胞嘧啶氟康唑或伊曲康唑+氟胞嘧啶对隐球菌脑膜炎以及播散性隐球菌病优于单药（八）：肺孢子菌：首选复方新诺明TMP-SMZ(甲氧苄啶-磺胺甲噁唑)：2DSQ8H,（双剂量片DS：TMPmg、SMZmg；SS单剂量片减半），卡泊芬净也有良好疗效。文丘里预览时标签不可点

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