重度哮喘的抗真菌治疗

引用源：医脉通呼吸科

近期发表于CurrOpinPulmMed上的一篇杂志综述了重度哮喘的抗真菌治疗，医脉通小编整理如下。

前言

哮喘是一种呼吸道的炎症疾病，美国8.2%的人患有此病。约10%的患者为重度哮喘。最近，美国胸科协会／欧洲呼吸协会指南将重度哮喘定义为需要吸入高剂量皮质激素和备援控制类药物和／或系统性皮质激素治疗的患者。重度哮喘的患病率、死亡率和医治费用都较高。虽然基于指南对患者进行了治疗，但是许多重度哮喘患者的病情仍无法得到控制，因此仍需其它有效途径治疗重度哮喘。

真菌感染与临床预后有关，会导致哮喘控制结果恶化、肺部功能降低、住院、入住ICU，甚至可能导致死亡。对真菌的超敏反应一直以来被视为是过敏性支气管肺曲菌病（ABPA）的起因。

ABPA在临床上是指对曲霉菌属的烟曲霉的超敏反应，主要见于哮喘和囊胞性纤维症患者，但其他患者也可能罹患该病。ABPA的临床特征并不固定，但可能包括哮喘不受控制、肺部浸润反复发作、总血清免疫球蛋白E增加（IgE）（ng/ml）、A.烟曲霉特异性IgE或免疫球蛋白G(IgG)增加、中枢支气管扩张、嗜酸性粒细胞增多以及粘液样痰栓。

更新的资料显示，真菌致敏和重度哮喘的发展和持续相关，约65%的难治性哮喘都表现出真菌致敏。年，邓宁（Denning，医院）等人提出了真菌致敏性重度哮喘（SAFS）的概念，指那些未达到ABPA标准，但又有真菌致敏反应证据的持续性重度哮喘（证据通过使用皮试或抗原特异性血清IgE测试获得）。此哮喘表型的确定，有利于研究者制定随后的临床试验，以评估三唑类抗真菌药物治疗SAFS的疗效。

尽管越来越多的证据证明真菌致敏和重度哮喘有关，但关于治疗药物使用的数据仍有限，尤其是抗真菌药物的使用。因此，针对此类患者的最佳治疗策略目前仍不明确。此综述目的是总结用于治疗ABPA和SAFS的药物的现有证据，并指出未来治疗重度哮喘患者的抗真菌药物的研究领域。

抗真菌药物

三唑类抗真菌药物是治疗和预防系统性真菌疾病的一线治疗药物，已用于治疗ABPA，关于三唑类治疗SAFS方面的临床试验和研究也在与日俱增。目前可用的三唑类药物包括氟康唑、依曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。

这些药物通过结合并灭活细胞色素P-介导酶、14-脱甲基酶（14-desmethylase）而发挥作用。14-脱甲基酶（14-desmethylase）主要作用是将羊毛甾醇转化为麦角固醇，而麦角固醇是真菌膜的关键组成部分。三唑类药物通常可抑制真菌，但依曲康唑和伏立康唑可杀灭曲霉属真菌。

三唑类抗真菌药物治疗ABPA和SAFS的抗菌机制是此类药物可减少呼吸道真菌，减轻过敏反应；但此类药物也有其它作用。依曲康唑是潜在的CP3A4抑制剂，也可增加糖皮质激素水平，因此可能影响皮质激素效果。皮质激素与伏立康唑和泊沙康唑相互作用较弱。三唑类药物具有显著的体外免疫特征，可能增强治疗过敏性真菌感染疾病疗效。

依曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑在治疗ABPA或SAFS方面的功效已得到研究。其中包括每种药物的药物代谢动力学的特征、副作用以及药物之间的相互作用。

依曲康唑是水溶性药物，口服后其生物药效率可能发生变化。该药由肝脏代谢，是药效很强的CP3A4抑制剂。依曲康唑可能引起恶心、呕吐、转氨酶增加、血钾过少、皮疹以及充血性心力衰竭。

伏立康唑的口服生物利用度为96%，其由肝脏代谢，耐受较好，但20%以上的患者可能会发生视觉障碍。

泊沙康唑可作为口服混悬剂，和食物一起服用，吸收性较好，同时，它也是一种中度CP3A4抑制剂。泊沙康唑似乎比伏立康唑和依曲康唑更安全，最常见的副作用是肠胃不适。通常与三唑类药物发生相互作用的药物有磷酸酶抑制剂、钙通道阻滞剂、苯二氮类药物、华法林、他汀类药物和皮质激素。

除三唑类药物外，有关其他抗真菌药物治疗ABPA或SAFS的数据非常有限。有研究曾试用酮康唑和吸入性游霉素治疗ABPA，但疗效微乎其微，两种药都未曾试用于治疗SAFS。目前尚无雾化吸入性两性霉素B是否能用于治疗ABPA或SAFS的深入研究。

抗真菌疗法在治疗过敏性支气管肺曲菌病中的应用

ABPA的治疗重点主要是使用吸入性或系统性皮质激素抑制嗜酸性粒细胞产生的炎症，近期，使用三唑类抗真菌药物，可同时减轻真菌过敏负担。多项研究评估口服三唑类药物治疗ABPA的疗效，其中包括两项随机临床试验。

Stevens等的研究中，将55例患者随机分组，一组服用依曲康唑mg/次，2次/d，另一组服用安慰剂，均持续16周。第二阶段研究，所有患者服用依曲康唑mg/d，再服用16周，以评估该药长期使用的疗效。在试验的双盲阶段，依曲康唑组的反应率明显高于安慰剂组（46vs.19%;P＝0.04）。依曲康唑组患者的皮质激素剂量和血清总IgE减少，运动耐受和肺功能改善。两组患者的肺部浸润均无改变。两组不良事件发生率相似。33例患者在双盲阶段无反应，但是研究的开放性阶段(n＝50)，其中12例患者症状改善。在研究初始阶段有反应的患者，症状均无复发。

近期，Wark等的研究组将29例患者随机分组，一组服用依曲康唑，mg/d，另一组服用安慰剂，均持续16周。依曲康唑组患者每周痰内的嗜酸性粒细胞减少35%，安慰剂组无变化（P0.0）。依曲康唑组烟曲霉血清IgE(P0.01)和血清IgG浓度降低(P＝0.03)。此外，依曲康唑组病情恶化时需口服皮质激素的患者人数较少（P＝0.03）。两组患者肺功能变化无显著差异。

还有一些研究回顾评估了口服三唑类药物治疗ABPA的效果。Salez等随访了14例ABPA患者，最初吸入皮质激素治疗2年，大多还需口服泼尼松龙。患者随后除继续使用皮质激素外，又增加依曲康唑治疗，mg/d，服用1年。加入依曲康唑后，肺功能得到改善，嗜酸性粒细胞减少、血清IgE水平降低，抗烟曲霉抗原减少。所有患者口服皮质激素剂量减少，14例患者中，7人完全停用。

Chishimaba等回顾评估了25例ABPA(n=25)或SAFS（n=5）患者使用伏立康唑和泊沙康唑的疗效，患者使用依曲康唑治疗无效(n=14)或使用后有不良事件(n=11)。在3、6、9和12月，伏立康唑和泊沙康唑的反应率为70%以上。38%的患者哮喘严重程度等级降低。75%的患者可以停用皮质激素。短效β-激动剂的使用、因哮喘所需的医疗保健、总体健康状况以及免疫标记等均因治疗而有所改善。

为了评估抗真菌药物治疗ABPA的疗效和安全性，Moreira等人最近做了一项详细的系统综述，共涉及38项研究。这些研究中，大多为观察性研究，证据极不充足。尽管现有数据具有局限性，但仍可观察到抗真菌疗法似乎对ABPA患者的症状、恶化频率、减少皮质激素的使用以及肺功能方面有积极正面的影响。生物标记和放射医学结果似乎也因治疗而有所改善。口服三唑类药物疗效一致。

抗真菌疗法治疗真菌致敏性重度哮喘

Denning等进行了首个口服抗真菌药物治疗SAFS的随机对照研究。真菌哮喘致敏性试验（FAST）随机选择了58例患者，均患有重度哮喘，并对七种真菌中的至少一种过敏。一组患者口服依曲康唑，mg/次，2次/d，另一组服用安慰剂，两组均用药32周。主要终点是哮喘患者生活质量问卷（AQLQ）的改变。与安慰剂组相比，依曲康唑组中60%的患者AQLQ得分均有稳定改善(＋0.85vs.－0.01;P＝0.)。次要终点显示治疗组中鼻炎分数和血清IgE水平均有改善。终止疗程后4个月的随访，AQLQ恢复至近乎研究前的值。未观察到严重不良事件，但抗真菌组中5例患者和安慰剂组中的2名患者因不良事件终止治疗。

在随后的回顾性研究中，Pasualotto等评估了抗真菌药治疗SAFS(n=22)和ABPA(n=11)的疗效。患者服用六个月的依曲康唑后，肺功能得到改善，血清总IgE和烟曲霉特异性IgE下降，嗜酸性粒细胞数量减少，口服皮质激素剂量减少，系统性皮质激素用药疗程缩短。3例患者因不良反应、依曲康唑浓度低或临床症状恶化而改用口服伏立康唑。有趣的是，治疗12个月后，抗真菌药物的获益减少，仅17例患者接受了12个月的终点评估，因此很难显示统计学差异。

最近发表的伏立康唑治疗曲霉属烟曲霉引起的哮喘的随机对照研究（EVITA3），旨在评估伏立康唑治疗烟曲霉相关哮喘的疗效。65例患者的检查结果为IgE对烟曲霉过敏,在过去12个月里至少有2次哮喘恶化，患者随机分为伏立康唑组（服用伏立康唑mg/次，2次/d）和安慰剂组，两组均接受3个月用药，之后随访9个月。患者每天使用相当于0ug的吸入性倍氯米松，30%的患者服用维持量的口服泼尼松龙。与安慰剂组相比，伏立康唑组患者每人每年严重恶化次数并未减少。而且，根据AQLQ分数，生活质量也未见改善。

此研究的负面结果和FAST试验的形成鲜明对比。但很难进行直接比较，因为EVITA3的治疗时间明显短于FAST的治疗时间(分别为12vs.32weeks)。同时也存在另外一种可能，即依曲康唑在增加皮质激素水平或免疫抑制特性方面，效果优于伏立康唑。

尽管早期数据表明三唑类药物具有一定的疗效，但是将该类药物用于常规治疗SAFS还缺乏足够的证据。因此欧洲呼吸协会／美国胸腔协会治疗发布的重度哮喘指南没有推荐使用抗真菌药物治疗无ABPA的重度哮喘。在将抗真菌药物投入SAFS常规治疗前，还需进行更多的调查研究。

未来方向

尽管有越来越多的证据支持使用抗真菌药物治疗ABPA和SAFS，但相关知识仍然不足，尚需进一步明确抗真菌药物治疗过敏性哮喘的机制。而且，抗真菌药产生的疗效是因为三唑类抗真菌药能以降敏的方式减轻真菌负担，还是因为皮质激素的生物药效增强或三唑类药物本身具有抗炎症特性，均尚不清楚。所以，仍需进行更多的随机对照研究以评估三唑类药物的疗效，其中包括研究更新的药物（如泊沙康唑）。

评估吸入性药物，如雾化性两性霉素B，可能有助于了解疗效是来自皮质激素的生物药效增强，还是真菌负担降低。此外吸入性疗法可能降低系统性副作用，限制口服三唑类药物时产生的药物间相互作用。除如何选择合适的药物外，药物剂量、疗程长短以及长期使用的影响，目前均所知甚少。为解决这些问题，需进行大范围的、多中心的随机临床研究。

结论

目前对真菌过敏的发病机理及其在哮喘临床过程中的作用，了解的越来越多。包括表型以及与ABPA和SAFS免疫标志相关的内因等临床表现等相关知识一直在更新。虽然重度哮喘中真菌的作用越来越明显，但抗真菌疗法的作用仍不明确。早期的研究表明，三唑类药物治疗ABPA和SAFS似乎有效，但是仍需更多的研究来确定如何使用抗真菌药物治疗重度哮喘。

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