2016版IDSA曲霉病指南IV曲

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推荐

25.我们推荐伏立康唑作为首选治疗方案（强推荐；高质量的证据）

26.对高度疑似侵袭性肺曲霉病（以下简称IPA）的患者，在给予诊断性评估的同时，应尽早开始抗真菌治疗（强推荐；高质量的证据）。

27.替代治疗方案包括脂质体两性霉素B（强推荐；中等质量的证据）；艾莎康唑（强推荐；中等质量的证据），或两性霉素B的其他脂质制剂（弱推荐；低质量的证据）。

28.对于确诊IPA的部分患者可以考虑给予伏立康唑和棘白菌素药物的联合治疗（弱推荐；中等质量的证据）。

29.不推荐棘白菌素作为初始治疗方案（强推荐；中等质量的证据）。棘白菌素药物（米卡芬净或卡泊芬净）可用于对唑类和多烯类抗真菌药物有禁忌症的患者。（弱推荐；中等质量的证据）

30.我们推荐IPA的治疗至少持续6-12周，疗程很大程度上取决于免疫抑制的程度和时长、感染的部位和疾病改善的证据（强推荐；低质量的证据）

31.IPA治疗成功的患者，如后续仍需要免疫抑制治疗的，应该给予二级预防以避免感染的复发（强推荐；中等质量的证据）

证据小结

对强烈怀疑IPA的患者，在做诊断性评价的同时，应尽快开始抗真菌治疗。因为研究表明，早期治疗可以限制疾病的进展，而诊断方法的有效性也有限[,]。不同的霉菌可以导致相似的症状，而现有药物具有不同的抗霉菌活性，尤其是伏立康唑对毛霉菌缺乏活性，因而突显特异性微生物诊断和抗真菌药敏的重要性。支持合适的IPA初始治疗的证据来自于一系列随机对照研究的结果(表1，下图)。

对侵袭性曲霉病（以下简称IA）治疗的第一个关键的临床试验表明，接受伏立康唑治疗的患者比两性霉素B脱氧胆酸盐治疗组的生存率更高[]，这是不推荐两性霉素B脱氧胆酸盐的证据。自此随机对照研究之后发表的多个队列研究也支持此推荐，与其他药物静脉治疗相比，在所有类型患者中伏立康唑能够将12周生存率提高约15%。因此，对于绝大多数成人患者的IPA，初始治疗推荐静脉或口服伏立康唑。对重症患者，推荐使用静脉制剂。对于能耐受口服的患者，如口服剂量能达到推荐的血药浓度，可以转换为口服治疗。

一项随机研究比较了伏立康唑和艾莎康唑，发现后者对IPA的疗效并不劣于前者[]。在确诊和拟诊曲霉病的意向治疗人群中，该研究在临床疗效的相关指标（包括生存率和综合临床反应）上显示为非劣效。艾莎康唑组药物不良反应更少。基于此数据，艾莎康唑被FDA批准为IA一线治疗药物，以及IPA初始治疗的替代方案。

IA初始治疗的另一个替代方案是脂质体两性霉素B。尽管目前尚没有随机研究比较脂质体两性霉素B和伏立康唑作为初始治疗的疗效，但一系列随机研究提示其在治疗方面的效果。研究者已报道使用脂质剂型两性霉素B初始治疗IA的不同质量的随机研究，总体而言，脂质剂型两性霉素B的试验结果更好，尤其是药物毒性被降低。最惹人注意的疗效数据来自于评价脂质体两性霉素B的随机研究。Cornely等人[]比较了脂质体两性霉素B10mg/kg/天和3mg/kg/天为起始剂量治疗2周的临床疗效。该研究入组位患者，两组间总的结果相似(高剂量46%vs低剂量50%),高剂量组毒性更大(32%vs20%)，提示高剂量组没有获益。这些研究结果提示，脂质体两性霉素可以作为一些IA患者初始治疗的替代方案，尤其是当存在肝毒性或药物相互作用而须使用非唑类药物作为替代治疗时，或当怀疑有对伏立康唑耐药的霉菌（如毛霉）时。

另一个脂质体两性霉素B的替代治疗药物是AmB脂质复合物(ABLC)(5mg/kg/day)，未在IA患者中进行过随机对照试验。但是在观察性研究中报道有效，尤其是在挽救性治疗中，而且与两性霉素B脱氧胆酸盐相比通常耐受性良好[-]。

最后，在例患者的随机对照试验中，对AmB胶体分散剂(ABCD)和两性霉素B脱氧胆酸盐进行了比较。虽然两者的治疗反应率相似(52%vs51%)，但ABCD的输注相关反应更常见。ABCD的肾毒性发生频次更低[]，但是由于ABCD增加了严重药物反应，主要是发热、寒颤和缺氧，因此不推荐ABCD。

体外实验和体内临床前研究数据支持IPA患者使用多烯类药物或有抗霉菌活性的唑类药物与棘白菌素类联合治疗。无随机对照试验数据显示某些形式的联合治疗对IA患者有益，通常是在曲霉菌病患者中使用三唑类药物（最常用的是伏立康唑）联合一种棘白菌素类药物[,,,,,-]。关于一线联合治疗的前瞻性随机试验是有限的[,]。在一项初步研究中[]，30例确诊或疑似IA的血液恶性肿瘤患者随机分组，给予标准剂量脂质体两性霉素B(3mg/kg/day)加卡泊芬净联合治疗或高剂量脂质体两性霉素(10mg/kg/day)单药治疗，最终联合治疗组的反应率更好，但总生存率相似。最近的一项随机试验比较了伏立康唑单药治疗和伏立康唑与阿尼芬净联合治疗[]。研究纳入例血液恶性肿瘤患者，评估联合治疗6周的生存率是否更高。联合治疗6周的死亡率为19.3%，单药治疗组为27.5%(P=.;95%CI,?19to1.5)。联合治疗组的次要终点生存获益（Secondarymortalitybenefits）更多。主要的亚组是通过影像学异常和GM实验阳性而诊断为曲霉菌病“可能”的患者，对此亚组患者的事后分析显示，其死亡率的差异最明显(联合组15.7%vs单药组27.3%;P=.;95%CI,?22.7~?0.4)。联合治疗组治疗第6周的总体临床反应率更低(33%vs43%)，这是由于在联合治疗组，由于数据丢失无法进行次要终点评估的患者更多。两组的毒性相似。该研究结果，加上之前的临床前和观察性临床研究，提示伏立康唑与一种棘白菌素类药物联合治疗可带来潜在获益[,,]。基于此，委员会专家推荐严重感染，尤其是伴有血液恶性肿瘤，以及严重和持续粒缺的患者，可考虑使用伏立康唑联合一种棘白霉素类药物作为初始治疗。

尽管一些小样本非对照的研究报道了卡泊芬净在初始治疗和挽救治疗中的疗效，委员会不支持使用该药物作为单药治疗，因为缺乏与历史数据相比临床结果更好的具有说服力的对照研究[-,,-]。

IPA抗真菌治疗的疗程尚未确定。我们常规推荐IPA的治疗持续最少6-12周，具体疗程取决于免疫抑制的严重程度和持续时间，以及临床疾病获得缓解的程度。IPA的治疗监测包括临床症状体征的连续评估，以及影像学定期复查（通常是CT）。CT复查的频率无法一概而论，需要基于肺浸润的演变速度和疾病的急性程度进行个体化的判断。在治疗最初的7-10天内，肺浸润的范围有可能扩大，尤其是在粒细胞恢复的情况下[]。以连续的血清GM试验作为疗效监测手段具有应用前景，但仍处于研究中。曲霉抗原水平进行性增加提示预后不良。然而，将血清GM水平恢复正常作为停止治疗的唯一标准的证据尚不充分。唑类口服剂型使病情稳定的患者接受长期治疗更为方便。对IA治疗成功且后续需要免疫抑制治疗的患者，恢复抗真菌治疗能预防感染的复发[,]。

以下患者手术切除曲霉感染组织可能是有价值的：感染灶靠近大血管或其他重要脏器；病灶导致单一部位顽固的咳血；病灶侵入骨头。做这个决定的时候，需要警惕病原微生物由于结构临近可能溢入胸膜腔。

如同第II部分（见本







































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