肺部真菌感染患者伏立康唑血药浓度监测的临

本文原载于《国际呼吸杂志》年第20期

伏立康唑是新一代的三唑类抗真菌药物，于20世纪90年代开发，年5月美国食品药物监督管理局(FDA)批准其上市。可用于治疗侵入性曲霉病、足放线病菌属、镰刀菌属等所致严重感染及非中性粒细胞减少的念珠菌血症，并经其他抗真菌药治疗后无效或不能耐受者。对新型隐球菌、念珠菌、病原性酵母菌等有良好的抗菌活性[1,2]。该药在体内代谢呈非线性药动学特性，药代动力学个体间差异大，其血药浓度受基因多态性、器官功能、药物等多种因素影响，导致不同患者服用相同剂量伏立康唑后血药浓度差异，可能引起药物不良反应增多或者疗效不佳。目前国内外对于伏立康唑的使用仍处于探索阶段，关于其合理的治疗浓度尚无标准。本文研究不同病区患者的血药浓度，为伏立康唑的合理治疗和药物浓度监测提供依据。

1.1　研究对象

入组标准：门诊、普通病房及ICU中使用伏立康唑治疗肺部真菌感染的患者；年龄大于14周岁。侵袭性真菌感染的诊断分为确诊、临床诊断和拟诊，治疗分为预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗[3,4]。排除标准：在治疗期间同时应用苯巴比妥、利福平、利托那韦、卡马西平等对伏立康唑的血药浓度有严重影响的药物；联合使用其他抗真菌药物；在治疗期间放弃治疗的患者；在治疗前肝肾功明显异常的患者；拒绝签署知情同意书的患者。

1.2　血样采集

伏立康唑治疗开始3～7d后进行血药浓度检测，在下一次给药前抽取静脉血2ml，乙二胺四乙酸(EDAT)抗凝，r/min离心10min，吸取上清液。

1.3　血药浓度测定

采用高效液相色谱法－荧光法测定，流动相：乙腈－水(50∶50)，流速：0.8ml/min，柱温：室温，激发波长：nm，发射波长：nm，标准曲线方程：Y＝0.C-0.(r2＝0.)，线性范围(0.～20.8)mg/L，最低检测浓度为70μg/L。低、中、高3个浓度(0.、4.16、20.8mg/L)平均提取回收率为(98.60±2.48)%，日内、日间RSD均5%。

1.4　不良反应

评价包括：视觉障碍、肝功能、肾功能、皮疹及电解质紊乱。视觉障碍包括：视觉改变/增强、视物模糊、色觉改变或畏光，视神经炎和视乳头水肿。肝功能评价的指标包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶及胆红素，升高至正常值的两倍定义为肝功能受损。肾功能的评价指标为血肌酐增加值是其基础值得1.5倍以上，或血肌酐增加26.5μmol/L或尿量小于0.5ml·kg-1·h-1持续6h。

1.5　治疗效果评估

包括以下情况：治疗成功，即症状、体征、实验室检查和病原学检查均恢复正常；其次病情显著好转，真菌感染结果转阴；治疗失败，即用药后病情无明显进步，加重或死亡[5]。

1.6　统计学分析

应用SPSS17.0统计软件进行数据输入、整理及统计。所有计量资料均行正态性检验，凡符合正态分布的计量资料的数据以±s表示，不符合正态分布以中位数表示。两组均数之间的比较采用独立样本t检验，多组资料用单因素方差分析(one-wayANOVA)，方差不齐采用秩和检验，计数资料采用卡方检验；应用logistic回归来分析因变量和自变量的关系。P0.05为差异有统计学意义

2.1　一般资料

研究对象为年10月至年10月在我院治疗，符合伏立康唑用药指征的肺部真菌感染患者。总纳入患者87例，确诊患者7例，临床诊断患者59例，拟诊患者21例；其中男60例，女27例，年龄为(58±16)岁(19～90岁)，体质量为(58±9)kg(41～84)kg，身高为(±7)cm(cm～cm)。伏立康唑血药浓度检测次数为次，87例患者首次检测的血药浓度为(3.37±2.6)mg/L(0～11.3)mg/L，次检测的血药浓度为(2.98±2.28)mg/L。患者均使用负荷剂量两次，每次6mg/kg，维持剂量为一日两次，每次4mg/kg，维持剂量中每次使用mg所占比例为91.7%，mg为3.8%，mg为1.5%，mg为0.8%，mg为2.3%，使用疗程根据病情决定；用药途径67%为静脉滴注，33%为口服，静脉治疗时的血药浓度为(3.30±2.61)mg/L，口服治疗时的血药浓度为(2.31±2.02)mg/L，行血药浓度比较，差异有统计学意义。

2.2　按患者的不同部门的来源分类比较

门诊患者20例，普通病房(呼吸、胸外、血液科等)33例，重症医学科(ICU)34例。其中门诊患者的血药浓度(3.06±2.2)mg/L，普通病房患者的血药浓度(2.6±2.5)mg/L，ICU患者的血药浓度(3.1±2.5)mg/L，见表1。

三组患者的年龄、身高、体质量及药物使用剂量均差异无统计学意义。对三组间血药浓度比较，差异无统计学意义。

2.3　疗效评估

68例治疗成功(78%)，19例治疗失败(22%)。在治疗失败组中，首次血药浓度的检测，其血药浓度低于1mg/L的比例为36.8%，而在治疗成功组中的比例为14.7%，两组差异有统计学意义(P＝0.)。其中门诊患者的治疗效果：治疗成功(%)。门诊患者病情稳定，多为出院后序贯口服治疗的患者，其中确诊患者1例，临床诊断患者19列。住院患者的疗效：治疗成功(85%)、失败(15%)，其中确诊患者5例，临床诊断患者20例，拟诊患者8例。ICU患者的疗效：治疗成功(58.9%)、治疗失败(41.1%)，其中确诊患者1例，临床诊断患者20例，拟诊患者13例。对确诊和临床诊断患者分别予目标治疗、抢先治疗，对拟诊患者给予经验性治疗。将确诊和临床诊断患者为一组，拟诊患者一组，治疗成功组和失败组的血药浓度差异无统计学意义。本研究中肺部真菌感染的大部分患者存在基础疾病，见表2。其中COPD22例(25.2%)，间质性肺疾病12例(13.8%)，血液系统肿瘤11例(12.6%)，高血压病10例(11.5%)，冠状动脉粥样硬化性心脏病9例(10.3%)及糖尿病12例(13.8%)。在ICU治疗失败的患者中，存在COPD和间质性肺疾病的比例与治疗成功组(35.7%vs30%，28.6%vs10%)，比较差异无统计学意义。

2.4　伏立康唑的不良反应

其中视觉障碍(2%)，肝功能受损(14%)，肾功能受损(3.4%)，皮疹(3.4%)，低钾血症(32%)。分别对是否发生不良反应的血药浓度行logistic分析，通过单因素分析，受血药浓度影响的不良反应有视觉障碍和肝功能受损，P值均小于0.05，在视觉障碍回归方程中回归系数为0.63，常数项－7.6和在肝功能受损回归方程中回归系数为0.21，常数项－2.64。其中ICU患者中有11例患者肝功能受损，3例肾损伤，3例皮疹，11例发生低钾血症。普通病房患者中有1例发生视觉障碍，1例肝功能受损，17例发生低钾血症。门诊患者中仅1例发生视觉障碍、1例发生肝功能受损。视觉障碍呈一过性，多在用药1h内缓解，未见有长期的视觉反应。本研究中视觉障碍为轻度，重复用药后减轻，均发生在血药浓度大于5mg/L的患者。肝功能受损多见于血药浓度较高的患者，其中7例肝功能受损发生于血药浓度大于5mg/L；有4例患者在伏立康唑减量后，伏立康唑血药浓度下降，肝功能也随之改善。

2.5　对不同部门同一患者多次血药浓度监测

选取部分患者多次的血药浓检测度结果列表，可见门诊和住院患者的伏立康唑血药浓度波动幅度较ICU患者小，不良反应相对较少，见表3。

伏立康唑血药浓度和疗效的相关性目前还存在较多的争议，Pascual等[6]研究认为伏立康唑的血药浓度在1.5mg/L～4.5mg/L范围时，临床效果和预后与药物浓度相关。也有不少研究如Racil等[7]的研究结果表明血药浓度和临床治疗的效果不明确。治疗目标的最低血药浓度也有不同的看法，Denning等[8]的研究以伏立康唑对致病性真菌的最小抑菌浓度0.25mg/L并作为治疗目标的最低血药浓度，低于此浓度时治疗失败率为53%。Trifilio等[9]因考虑到骨髓移植术后肝功能受损的发生率较高，将治疗目标的最低血药浓度定为0.5mg/L。Smith等[10]研究认为血药浓度大于2.05mg/L时与疗效成正相关，但该研究的样本量较少，其回归方程中仅10例患者。Miyakis等[11]的研究认为血药浓度大于2.2时治疗成功率明显增加(P＝0.，OR2.7，95%CI1.4～5)，首次检测的血药浓度低于0.35mg/L时，病死率明显升高(P＝0.，OR11，95%CI2.9～41.2)。目前较多的研究者认为1mg/L作为治疗目标的最低血药浓度有利于提高治疗成功率，包括Park等[12]的随机双盲对照试验和Hamada等[13]的荟萃分析等。推荐治疗的血药浓度为(1～5)mg/L[12,14]；本研究发现将最低血药浓度定位1mg/L，结果显示在治疗失败组中血药浓度低1mg/L的比例明显高于治疗成功组，Gómez-López等[15]的研究也得出同样的结论。体内研究表明，伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P代谢。由于药代动力学原因会存在个体间的差异，还受患者病理生理状态、药物相互作用、用药方法等因素影响，所以个体间血药浓度出现不同。伏立康唑血药浓度与疗效的分析还需注意年龄、性别、体质量、器官功能状态及多种药物的使用等。

在临床诊治中，抗真菌治疗的疗效与患者的免疫功能状态、基础疾病、治疗的时机、其他感染的控制、呼吸机相关性肺炎等密切相关。既往研究中未分析基础疾病对抗真菌治疗疗效的影响，本研究中发现治疗失败组中存在COPD和间质性肺疾病比例较高，但差异无统计学意义，可能与样本量较少有关，需进一步研究。

伏立康唑血药浓度与不良反应其及治疗时间密切相关。其不良反应的发生可能与患者较高的血药浓度相关。血药浓度过高则可增加药物的毒性反应，如视觉障碍、肝功能受损以及电解质紊乱等[16]。本研究的药物不良反应主要为视觉障碍、肝功能受损、肾功能损伤、药物性皮疹及低钾血症。其中视觉障碍发生时血药浓度均高于5mg/L，ICU的患者未发现视觉障碍，考虑在使用伏立康唑时可能存在患者病情较重，大部分为机械通气患者，多处于镇静状态并交流困难等导致未能及时发现。13例的肝功能受损患者中有7例患者的血药浓度高于5mg/L(54%)，其中有4例患者在减量后，伏立康唑血药浓度下降，肝功能也逐步改善。王小燕等[17]认为肝功能异常的患者使用伏立康唑出现精神症状不良反应的可能性增加，而神经系统的不良反应和肝功能受损与较高的血药浓度有关[18]，因此当血药浓度升高时应密切监测患者的神经系统和肝功能。肾功能受损、药物性皮疹和低钾血症的发生与药物的血药浓度关系不明显，但其中低钾血症的发生率较高(32%)，因此在使用伏立康唑治疗的期间注意监测血钾并及时纠正低钾。因重症患者的肝肾功能异常发生率高、胃肠道合并症多见以及多种药物联合应用等因素，可能引起伏立康唑的代谢显著变化，导致患者血药浓度波动大，了解该类人群伏立康唑体内药动学特征尤为重要。并有利于减轻患者痛苦，提高临床制定治疗方案的准确性，实现个体化给药。

来源于不同部门的患者血药浓度范围均较大，但是对于同一患者而言，门诊患者的药物浓度波动幅度较小，ICU患者的血药浓度波动大。考虑与患者病情稳定且较轻，器官功能尚可及使用其他药物少对血药浓度的影响较小；而ICU患者病情较重，病情变化大且多伴有多器官功能不全及用药较多，这些都有可能影响患者的血药浓度[19,20]。在临床实践中，对于门诊患者可以减少检测次数，对于普通病房的患者除常规检测外在病情变化和出现不良事件时应及时监测。对于ICU患者因血药浓度波动大，应加强血药浓度的监测，减少由于药物不良反应而终止用药的患者比例，提高治疗的有效率。

本研究中伏立康唑血药浓度的波动范围大，首次检测的血药浓度为(3.37±2.6)mg/L。门诊患者的血药浓度(3.06±2.2)mg/L，普通病房患者的血药浓度(2.6±2.5)mg/L，ICU患者的血药浓度(3.1±2.5)mg/L。血药浓度与临床疗效虽无明显相关性，但血药浓度低于1mg/L，治疗失败率可能增加；神经系统的不良反应和肝功能受损与较高的血药浓度有关；建议治疗期间血药浓度维持在1mg/L～5mg/L。在使用伏立康唑时，对不同来源的患者应监测其血药浓度，特别对于ICU患者，应加强血药浓度的监测，调整用药方案，减少药物不良反应。

本研究也存在不足。主要为研究的样本量较少；其次血药浓度受到的影响因素较多，包括年龄、性别、体质量、器官功能状态及多种药物的使用等，还应进一步分析[20,21]。

参考文献（略）

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