美罗华用于复发或耐药的滤泡性中央型淋

本品主要活性成分为重组利妥昔单抗辅料包括枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。

澄清至微乳光，为无色或淡黄色液体，无异物、絮状物及沉淀。

毫克/10毫升；毫克/50毫升。

用法和使用说明在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5％葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。利妥昔单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。滤泡性非霍奇金淋巴瘤每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。初始治疗作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为mg/m[sup]2[/sup]BSA（体表面积），静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。结合CVP方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是mg/m[sup]2[/sup]BSA，连续8个周期（21天／周期）。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1天给药。复发后的再治疗首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是mg/m[sup]2[/sup]BSA，静脉滴注4周，每周一次（参见，每周1次，连续4周）。弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤每次滴注利妥昔单抗前应预先使用解热镇痛药（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用糖皮质激素，尤其如果所使用的治疗方案不包括皮质激素。利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为mg/m[sup]2[/sup]BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。初次滴注推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度mg/h。以后的滴注利妥昔单抗滴注的开始速度可为mg/h，每30分钟增加mg/h，直至最大速度mg/h。治疗期间的剂量调整不推荐利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时，标准化疗药剂量可以减少。

[u]国外不良反应[/u]血液肿瘤临床试验经验利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs）发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，31/10；常见，31/--[1/10；不常见，31/0--[1/。利妥昔单抗单药治疗/维持治疗下表1的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括例低度恶性或滤泡型淋巴瘤患者，接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗（见）。表格还包括了例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2年的利妥昔单抗维持治疗（见）。单药治疗后12个月或利妥昔单抗维持治疗后1个月的不良反应都进行报告。表1临床试验中，低度或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗（N=）或利妥昔单抗维持治疗（N=）的不良反应概况

各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应（从轻度至重度），但标记+项目的发生率仅包括重度反应（≥3度NCI常见毒性评价标准）。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应。利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL下表2所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC患者，和例分别接受R-CHOP方案和R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及例先前未经治疗的CLL患者和例复发/难治性CLL患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺（R-FC）的治疗（见）。表2接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者（N=）和滤泡型淋巴瘤患者（N=）、接受R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者（N=）以及接受R-FC方案治疗的先前未经治疗的CLL患者（N＝）或复发/难治性CLL患者（N＝）的严重不良反应概要

*包括原发性和复发性感染，发生率统计自采用R-FC方案治疗的复发/难治性CLL患者仅统计严重不良反应（定义为≥3度NCI常见毒性标准）仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似（组间差异小于[2%）或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性败血病、肺部感染、鼻溢、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、感冒样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、身体一般状况恶化、情绪低落、多器官衰竭、下肢深静脉血栓形成、血培养阳性、糖尿病控制不佳。利妥昔单抗联合其他化疗方案（如：MCP、CHVP-IFN）的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP或FC的安全性具有可比性。部分严重不良反应的详细信息输注相关反应单药治疗-4周治疗在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，并主要在首次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感（血管性水肿）、恶心、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间，12%的患者在第一个疗程出现了严重输注相关反应，之后的疗程中输注相关反应发生率明显降低，至第八疗程时，发生率低于1%。其他报告的反应有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。感染单药治疗-4周治疗利妥昔单抗导致了70%－80%的患者B细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。不考虑是否存在因果关系，例患者中30.3%发生细菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者发生严重感染事件（3/4度），包括败血症。2年的维持治疗（NHL）美罗华/利妥昔单抗治疗观察到整体较高频率的感染，包括3-4级感染。在2年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。来自临床试验的数据包括非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后（见）。联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）未观察到感染或侵染频率的增长。最常见感染是上呼吸道感染，R-CVP组发生率为12.3%，CVP组为16.4%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP组为4.4%。未报告危及生命的感染。在R-CHOP研究中，R-CHOP治疗组2-4度感染的总发生率为45.5%，CHOP组为42.3%。R-CHOP组的2-4度真菌感染发生率更高（R-CHOP组4.5%VsCHOP组的2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4度带状疱疹的发生率（4.5%）高于CHOP组（1.5%）。患者发生2-4度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP组55.4%和CHOP组51.5%。在CLL患者中，3度或4度乙型肝炎（原发性和复发性）的发生率在采用R-FC方案和FC方案的患者中分别为2％和0％。血液学事件单药治疗-4周治疗4.2%的患者中观察到严重（3和4度）嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。2年的维持治疗（NHL）利妥昔单抗组3-4度白细胞减少症（观察组2%Vs利妥昔单抗组5%）和中性粒细胞减少症（观察组4%Vs利妥昔单抗组10%）的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4度血小板减少症的发生率较低（观察组1%Vs利妥昔单抗组[1%）。在接受美罗华/利妥昔单抗诱导治疗结束后B细胞恢复患者中近一半的患者B细胞水平恢复至正常水平需要12个月或更多时间。联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）在利妥昔单抗联合化疗方案的研究中，与单独化疗方案相比，3/4度白细胞减少症（R-CHOP组88%，CHOP组79%,R-FC组23%，FC组12%），嗜中性白细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP组24%，CVP组14%，R-CHOP组97%，CHOP组88%,R-FC组30%，FC组19%)的报告频率较高。然而，接受利妥昔单抗联合化疗的患者嗜中性白细胞减少症持续时间无延长，且其发生率与感染和侵染的高发生率无关。3-4度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。在CLL一线治疗的临床研究中，分别有4％的R-FC组患者和7％的FC组患者报告了3/4度贫血；分别有7％的R-FC组患者和10％的FC组患者报告了3/4度血小板减少症。在复发/难治性CLL的临床研究中，R-FC组3/4度贫血不良事件的发生率为12％，FC组为13％；R-FC组3/4度血小板减少症不良事件的发生率为11％，FC组为9％。心血管事件单药治疗-4周治疗治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，报告了3或4度心律失常（包括室性和室上性心动过速）和心绞痛。2年的维持治疗（NHL）两组3-4度心脏疾病发生率基本一致。观察组中[1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤（1%）、心肌梗死（1%）、左心室衰竭（[1%）、心肌缺血（[1%）。联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）R-CHOP试验中，R-CHOP组（6.9%的患者）3-4度心律失常发生率高于CHOP组（1.5%的患者），尤其是室上性心律失常（如：心动过速和房扑/颤）。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单抗时，或者与机体易感状态有关,例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等（见）。其他的3和4度心脏不良事件（如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现）在R-CHOP和CHOP组间没有观察到差异。在CLL患者中，3度或4度心脏疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC组为4％，FC组为3％；复发/难治性临床研究：R-FC组为4％，FC组为4％）。IgG水平2年的维持治疗（NHL）诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG水平都低于正常范围的下限（[7g/L）。之后，对照组的中位IgG水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2年治疗期间，IgG水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降（2年后为36%）。精经系统不良反应联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的2％患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP组中1.5%的患者出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。在CLL患者中，3度或4度精经系统疾病的总发生率较低（一线治疗临床研究：R-FC组为4％，FC组为4％；复发/难治性临床研究：R-FC组为3％，FC组为3％）。[u]特殊人群[/u]单药治疗-4周治疗老年患者（≥65岁）老年患者与较年轻患者任何不良反应（88.3%与92.0%）以及3度和4度不良反应（16.0%与18.1%）的发生率相似。联合治疗老年患者（≥65岁）对于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言，老年患者（365岁）发生3/4度血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。高肿瘤负荷高肿瘤负荷患者比那些无高肿瘤负荷患者具有更高的3和4度不良反应发生率（25.6%Vs15.4%）。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似（92.3%Vs89.2%）。复发后再治疗再治疗与初次治疗任何不良反应（95.0%Vs89.7%）以及3和4度不良反应（13.3%Vs14.8%）的发生率相似。类风湿性关节炎临床试验的经验美罗华/利妥昔单抗治疗中度至重度类风湿性关节炎患者时的安全性资料如下。在所有暴露人群中，超过例患者接受了至少1个周期的治疗，并接受了6个月至5年以上的随访，总暴露水平相当于患者年，约例患者在随访期间接受了2个或以上周期的治疗。表3中列出的不良反应基于4个多中心、安安剂对照的类风湿性关节炎的临床研究的相关数据。在上述研究中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗的患者群都不同，包括未使用甲氨蝶呤治疗的早期活动期类风湿患者，甲氨蝶呤疗效不足的患者，以及对抗肿瘤坏死因子疗效不足患者。患者接受2′0mg或者2′mg利妥昔单抗（两次给药间隔2周）和甲氨蝶呤（10-25mg/周）治疗。表3列出了所有剂量组中发生率超过2%且与对照组差异超过2%的所有的不良反应。表3及其相







































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